許書(shū)添 胡偉新

很多疾病狀態(tài)可同時(shí)造成肺部和腎臟損傷,引起多種臨床綜合征或疾病。肺和腎臟功能同時(shí)衰竭的狀態(tài)廣義上稱為肺-腎綜合征,最常見(jiàn)的疾病狀態(tài)是急性腎損傷時(shí)液體負(fù)荷過(guò)多造成肺水腫及腎衰竭合并肺部感染。當(dāng)肺損傷表現(xiàn)為肺泡出血,腎損傷以急進(jìn)性腎小球腎炎(RPGN,腎活檢病理表現(xiàn)新月體性腎炎)為特征時(shí),稱為肺出血-腎炎綜合征或Goodpasture綜合征。肺出血-腎炎綜合征并不是單一的一種疾病,而是包含兩大類疾病,一類由特異性抗腎小球基膜(GBM)抗體介導(dǎo),同時(shí)損傷肺泡和腎小球毛細(xì)血管基膜,命名為Goodpasture病,也稱為抗GBM病(如果僅有腎損傷則稱為抗GBM腎炎)；另一類是系統(tǒng)性自身免疫病,最常見(jiàn)的是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎；其他疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、過(guò)敏性紫癜、冷球蛋白血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)關(guān)等(表1)。因此,臨床表現(xiàn)為肺出血和RPGN時(shí),必須及早明確其病因。

據(jù)報(bào)道Goodpasture病年發(fā)病率為0.5～1.6/100萬(wàn)人[1],抗GBM腎炎占腎活檢病例的0.21%[2]。盡管Goodpasture病的發(fā)病率很低,但其導(dǎo)致的肺和腎損傷發(fā)展迅速,如不及時(shí)治療，彌漫肺出血可導(dǎo)致患者快速死亡,嚴(yán)重腎損傷可導(dǎo)致不可逆的終末期腎衰竭。因此,Goodpasture病需及時(shí)診斷和積極治療,才能改善患者預(yù)后?？笹BM抗體是判定肺出血-腎炎綜合征病因及診斷Goodpasture病的金標(biāo)準(zhǔn)。但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),抗GBM抗體存在假陽(yáng)性、假陰性及抗GBM抗體和ANCA“雙陽(yáng)性”狀態(tài),給Goodpasture病的臨床診斷和治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。因此,應(yīng)強(qiáng)調(diào)腎活檢在診斷Goodpasture病中的重要性。本文主要介紹Goodpasture病的研究和診療新進(jìn)展,旨在幫助臨床醫(yī)師盡早識(shí)別此類致病性疾病,避免延誤診斷,從而早期治療,改善預(yù)后。

一、Goodpasture病的靶抗原和抗GBM抗體

Goodpasture病的致病性抗體即抗GBM抗體,其靶抗原(也稱為Goodpasture抗原)是Ⅳ型膠原α3鏈的非膠原區(qū)(NC1)[α3(Ⅳ)NC1],包括其中的EA和EB抗原決定簇[3]。在正常情況下,該抗原隱蔽于基膜Ⅳ型膠原的非膠原區(qū)。在環(huán)境因素或其他觸發(fā)因素的作用下,導(dǎo)致該抗原決定簇暴露,從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng),形成抗GBM抗體。由于Goodpasture抗原同時(shí)存在于肺泡基膜及腎臟GBM、腎小管基膜(TBM)和腎小囊基膜,因此抗GBM的自身抗體可同時(shí)引起肺泡和腎毛細(xì)血管袢損傷、斷裂,導(dǎo)致肺出血及腎小球新月體形成。

Goodpasture病的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)。HLA-DRB1*1501、HLA-DR*03和DRB1*04基因型是Goodpasture病的易感基因[4-5]。環(huán)境因素如上呼吸道感染[6]、吸煙或吸入碳?xì)浠衔?可使肺泡基膜受損,Ⅳ型膠原的抗原表位暴露,導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)[7]。

血清抗GBM抗體不僅對(duì)于Goodpasture病的診斷具有重要價(jià)值,抗GBM抗體滴度還與患者病情嚴(yán)重度和預(yù)后相關(guān)[8]?？笹BM抗體滴度高的患者血清肌酐和腎小球新月體比例更高。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清抗GBM抗體滴度對(duì)于判斷病情變化和療效均有重要意義。因此,抗GBM抗體的檢測(cè)方法備受關(guān)注?？笹BM抗體檢測(cè)方法包括流式熒光檢測(cè)技術(shù)(luminex)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、免疫熒光法和免疫印跡法。流式熒光檢測(cè)技術(shù)敏感性和特異性最高，均為100%；ELISA應(yīng)用最為廣泛,敏感性和特異性較高(90.0%和94.7%),操作簡(jiǎn)單；免疫熒光法只能定性,不能定量,且敏感性較差。因此,前兩種檢測(cè)方法已經(jīng)成為檢測(cè)抗GBM抗體的標(biāo)準(zhǔn)方法。

臨床上應(yīng)關(guān)注抗GBM抗體的亞型及假陽(yáng)性、假陰性情況?？笹BM抗體包含IgG1、IgG2、IgG3、IgG4亞型,IgG1和IgG3抗GBM抗體最為常見(jiàn),IgG3激活補(bǔ)體的能力最強(qiáng),IgG1和IgG3與Fc受體的結(jié)合力最強(qiáng),因而致病性強(qiáng)[9-10]。少數(shù)患者存在IgG4亞型或IgA型抗GBM抗體。但目前常用的ELISA試劑只能檢測(cè)IgG1亞型抗GBM抗體,循環(huán)抗GBM抗體滴度很低或親和力低,ELISA無(wú)法檢測(cè)到而導(dǎo)致抗GBM抗體假陰性[11-12]。有研究報(bào)道依靠共振生物傳感器這樣的高靈敏度技術(shù)才能檢測(cè)到循環(huán)抗GBM抗體的罕見(jiàn)病例[13]。GBM抗原不同也可導(dǎo)致抗GBM抗體檢測(cè)陰性。早期檢測(cè)方法使用的GBM抗原包含所有α3(Ⅳ)膠原鏈的可溶性GBM,但現(xiàn)代分析使用重組的α3(Ⅳ)。因此,不同的抗體靶標(biāo)表位[包含在α1或α4(Ⅳ)膠原鏈內(nèi),或針對(duì)Alport綜合征[α5(Ⅳ)基因缺陷]患者移植后出現(xiàn)抗GBM病,抗α5(Ⅳ)的抗GBM抗體無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)方法檢測(cè)。此外,有報(bào)道發(fā)現(xiàn)循環(huán)抗GBM抗體陽(yáng)性、但受累組織無(wú)抗體沉積的病例?？赡苁怯捎谖丛隗w內(nèi)暴露的腎小球隱表位的表達(dá)差異所致[14]。另一方面,如果循環(huán)中存在多克隆抗體激活狀態(tài)如丙型病毒性肝炎或艾滋病時(shí),也可導(dǎo)致抗GBM抗體假陽(yáng)性結(jié)果。

由于血清抗GBM抗體檢測(cè)可能有假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果,所以僅基于血清抗GBM抗體“陰性”結(jié)果可能會(huì)遺漏抗GBM病的診斷。因此,腎活檢組織抗GBM抗體免疫組化染色檢查對(duì)診斷抗GBM病至關(guān)重要。

需要注意的是,21%～38%抗GBM抗體陽(yáng)性的患者合并ANCA陽(yáng)性(“雙陽(yáng)性”),ANCA類型以髓過(guò)氧化物酶(MPO)-ANCA為主(約占66%～81%)[15]。在ANCA陽(yáng)性患者中,也有8%～14%的患者為抗GBM抗體陽(yáng)性。這些“雙陽(yáng)性”患者的抗GBM靶抗原多為α5(Ⅳ),而不是α3(Ⅳ)?！半p陽(yáng)性”患者的特點(diǎn)包括：(1)發(fā)病年齡大(中位發(fā)病年齡62歲),與ANCA相關(guān)血管炎患者一致(中位發(fā)病年齡65歲)；(2)腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后與抗GBM腎炎相近,低于ANCA相關(guān)性腎炎[16-17]。因此,對(duì)于肺出血-腎炎綜合征的患者,需同時(shí)檢測(cè)抗GBM抗體及ANCA。

二、Goodpasture病的臨床表現(xiàn)及其病理基礎(chǔ)

Goodpasture病好發(fā)于男性青壯年,也可見(jiàn)于老年人群,60～70歲為第二個(gè)發(fā)病高峰年齡?；颊卟〕蹩捎邪l(fā)熱、乏力、消瘦等全身表現(xiàn),但因癥狀輕易被忽視。肺部和腎臟可先后或同時(shí)發(fā)病,也可各自單獨(dú)受累。

Goodpasture病肺損傷的病理改變特征為壞死性肺泡炎、肺泡毛細(xì)血管炎和肺泡出血、肺泡基底膜增厚或斷裂、肺泡間隔壞死。肺泡內(nèi)可見(jiàn)含鐵血黃素細(xì)胞,肺泡間質(zhì)炎癥浸潤(rùn)或肺間質(zhì)纖維化。免疫熒光檢查可見(jiàn)肺泡基膜IgG和C3呈連續(xù)或不連續(xù)線狀沉積。這些病理改變可導(dǎo)致肺出血，影像學(xué)檢查結(jié)果可顯示肺部浸潤(rùn)性病變。輕者臨床表現(xiàn)僅有咳嗽或痰中帶血絲,重者則出現(xiàn)大咯血,伴胸悶、氣促、脈搏血氧飽和度下降或呼吸衰竭,但不伴發(fā)熱或胸痛。急性、彌漫性肺泡出血可使血色素在48小時(shí)內(nèi)下降超過(guò)2 g/L,或失血性休克,甚至窒息危及生命。胸部CT可見(jiàn)雙側(cè)或單側(cè)肺部陰影或滲出影,嚴(yán)重者可表現(xiàn)為雙肺布滿棉絮狀滲出,但肺尖及肺底很少累及。肺功能檢查的一氧化碳攝取率(KCo)升高且通常早于影像學(xué)改變，但這項(xiàng)檢查不推薦在危重癥患者中應(yīng)用。肺出血控制后,肺部影像學(xué)陰影通常在1～2周內(nèi)完全吸收。反復(fù)肺出血可遺留肺彌漫性網(wǎng)格狀改變,提示肺間質(zhì)纖維化。

Goodpasture病的腎臟病理特征為新月體性腎炎、腎小球纖維素樣壞死和IgG沿腎小球血管袢線狀沉積。病程早期，新月體多為環(huán)狀細(xì)胞性新月體,新月體比例常達(dá)100%。病變腎小球內(nèi)無(wú)免疫復(fù)合物沉積和細(xì)胞增生,這一病變特征有助于與免疫復(fù)合物性新月體腎炎相鑒別。新月體病變可較快向纖維性新月體、腎小球節(jié)段或球性硬化及間質(zhì)纖維化進(jìn)展。免疫熒光檢查可見(jiàn)特征性表現(xiàn),即IgG沿腎小球毛細(xì)血管袢呈線狀沉積,常伴有少許顆粒狀或非連續(xù)性C3沉積。但當(dāng)新月體擠壓腎小球毛細(xì)血管袢致其開(kāi)放不佳時(shí),線狀I(lǐng)gG沉積可不典型。電鏡下抗GBM病患者腎小球無(wú)電子致密物沉積,如腎小球有電子致密物沉積,通常提示抗GBM病伴其他免疫復(fù)合物性腎小球疾病,如IgA腎病、膜性腎病[18]。

抗GBM病的腎臟損傷表現(xiàn)為RPGN。絕大多數(shù)患者存在大量血尿甚至肉眼血尿,可有紅細(xì)胞管型,伴少～中等量蛋白尿。發(fā)病后快速出現(xiàn)少尿,進(jìn)而無(wú)尿,腎功能進(jìn)行性惡化。因此,大多數(shù)患者需要腎臟替代治療。少數(shù)新月體比例低的病例可僅表現(xiàn)為尿液常規(guī)檢查結(jié)果異常,腎功能正常或輕度損傷。

三、肺出血-腎炎綜合征的鑒別診斷

當(dāng)患者臨床表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征時(shí),臨床需快速、正確判斷其病因(表1)。急診送檢抗GBM抗體和ANCA(要求24小時(shí)內(nèi)出報(bào)告結(jié)果)可盡快明確是否為Goodpasture病或ANCA相關(guān)血管炎,或“雙陽(yáng)性”疾病。還應(yīng)同時(shí)檢測(cè)自身抗體譜[抗核抗體(ANA)、抗ds-DNA抗體、ENA多肽譜抗體、抗磷脂抗體等]和補(bǔ)體,以排除是否存在SLE或干燥綜合征等系統(tǒng)性自身免疫性疾病。一般而言,青年男性患者表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征時(shí),如血清抗GBM抗體陽(yáng)性,臨床可診斷為Goodpasture病,并迅速啟動(dòng)Goodpasture病的治療流程。中老年患者如果ANCA陽(yáng)性,通常指向ANCA相關(guān)血管炎。由于抗GBM抗體存在假陽(yáng)性、假陰性或雙陽(yáng)性的情況,因此,在病情穩(wěn)定后,仍應(yīng)積極考慮行腎組織活檢以明確診斷。

表1 肺出血-腎炎綜合征的鑒別診斷

四、Goodpasture病的治療與轉(zhuǎn)歸

Goodpasture病是一種快速致死性疾病,尤其合并彌漫性肺出血時(shí),一旦確診應(yīng)立即給予大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈注射、血漿置換(PE)或免疫吸附(IA)及環(huán)磷酰胺(CTX)治療,以迅速達(dá)到清除循環(huán)致病性抗GBM抗體,促進(jìn)肺出血和腎小球新月體消散。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)肺和腎臟的功能支持及預(yù)防感染。另一方面,對(duì)腎功能恢復(fù)的可能性極小(無(wú)尿、需透析治療且腎活檢顯示100%新月體)而無(wú)肺出血的患者,應(yīng)避免過(guò)強(qiáng)免疫抑制治療。

1.大劑量糖皮質(zhì)激素：早期給予糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于迅速控制急性炎癥反應(yīng)、改變T淋巴細(xì)胞功能狀態(tài)及改善患者長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。合并嚴(yán)重肺出血時(shí)需大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療。糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊可與FE同時(shí)進(jìn)行,一般靜脈給予甲潑尼松龍(MP)每日500～1 000 mg,連續(xù)3天,注意避免后續(xù)繼發(fā)感染或消化道出血。待MP沖擊結(jié)束后,改為潑尼松每日1 mg/kg(每日最大劑量60 mg)口服6～8周后逐漸減量,在6～9個(gè)月內(nèi)逐漸停用。

2.清除抗GBM抗體：應(yīng)用PE或IA能快速清除循環(huán)抗GBM抗體,可有效緩解肺出血,改善預(yù)后。因此,對(duì)有嚴(yán)重肺出血的Goodpasture病,應(yīng)采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療與PE或IA治療同時(shí)進(jìn)行。PE治療方案通常每次置換血漿50 ml/kg(每次最多4 L),每天置換1次,直至血清抗GBM抗體轉(zhuǎn)陰或肺出血緩解；或連續(xù)置換14次。PE采用5%白蛋白作為置換液,每次PE治療結(jié)束可靜脈輸注200～400 ml新鮮冰凍血漿。除傳統(tǒng)PE外,可采用雙重濾過(guò)血漿置換(DFPP)清除循環(huán)抗體,治療結(jié)束后補(bǔ)充400 ml新鮮冰凍血漿以改善凝血功能[19]。

葡萄球菌A蛋白免疫吸附柱可選擇性、高親和力吸附IgG型(包括IgG1、IgG2和IgG4型)抗GBM抗體,其清除循環(huán)抗GBM的效率高于血漿置換,且無(wú)需補(bǔ)充血漿制品,不影響凝血功能,吸附柱還可重復(fù)使用[19-20]。IA的治療方案為每日或隔日治療1次,每次吸附血漿量為4 000～6 000 ml。根據(jù)循環(huán)抗GBM抗體及IgG水平,5～10次IA為1個(gè)療程。IA治療結(jié)束后,如IgG<3 g/L或并發(fā)感染時(shí),可靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白(100～400 mg/kg)。

盡管PE或IA能清除循環(huán)抗GBM抗體,但無(wú)法清除與組織結(jié)合的抗GBM抗體。最新研究發(fā)現(xiàn)，一種由化膿性鏈球菌分泌的IgG降解酶(IdeS)可切割循環(huán)和沉淀于組織的抗GBM抗體,抑制抗GBM抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已顯示IdeS治療可清除腎小球內(nèi)抗GBM抗體的Fc段,通過(guò)減輕腎小球炎癥和補(bǔ)體活化減少蛋白尿的產(chǎn)生[21]。

3.其他免疫抑制劑：在PE或IA之后,為了減少抗GBM抗體的產(chǎn)生,可采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療。CTX的治療療程取決于臨床表現(xiàn)及抗GBM抗體轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。對(duì)一線治療無(wú)效的患者,有利妥昔單抗(RTX)2劑方案治療的個(gè)案或小樣本研究報(bào)道[22-23]。

在強(qiáng)化免疫抑制治療的同時(shí),需注意預(yù)防感染(如復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎)、消化道出血及骨質(zhì)疏松等。

Goodpasture病總體預(yù)后不佳,1年的存活率僅為67%～94%,腎臟存活率僅為15%～58%。在PE應(yīng)用后,患者存活率明顯升高,但腎臟預(yù)后無(wú)明顯改善。對(duì)依賴腎臟替代治療、血肌酐>500 μmol/L及腎活檢顯示100%環(huán)狀新月體的患者,腎功能常難以恢復(fù)。對(duì)進(jìn)入終末期腎衰竭階段的患者,多數(shù)學(xué)者主張?jiān)诳笹BM抗體轉(zhuǎn)陰6個(gè)月,或至少治療1年后方可接受腎移植,以降低移植腎抗GBM腎炎的復(fù)發(fā)率。

肺出血-腎炎綜合征是一類病情危重、預(yù)后較差的臨床綜合征,臨床應(yīng)爭(zhēng)分奪秒排查是否為Goodpasture病或ANCA相關(guān)血管炎或其他系統(tǒng)性疾病。對(duì)有嚴(yán)重肺出血的Goodpasture病患者,需給予大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合PE或IA治療有效控制肺出血,挽救生命,改善腎臟預(yù)后。同時(shí)需加強(qiáng)臟器功能支持治療,防治感染合并癥。