平麗琴 黃慧強(qiáng)

淋巴瘤是常見的惡性腫瘤之一，主要治療手段為化療、放療及免疫治療、靶向治療。治療期間因肺部并發(fā)癥而延誤治療的情況較為常見，除了中性粒細(xì)胞缺少易并發(fā)肺部病原體感染外，淋巴瘤治療藥物引起的肺疾病(DILD)的情況也較為多見?？鼓[瘤藥物相關(guān)DILD發(fā)病率為<1%～60%，且抗腫瘤藥物是導(dǎo)致DILD發(fā)生的主要原因，占23～51%，死亡率可達(dá)到50%以上[1]。DILD常以咳嗽、胸悶、發(fā)熱和呼吸困難為首發(fā)癥狀。肺功能檢查結(jié)果表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低，可伴有低氧血癥，最終可發(fā)生嚴(yán)重的肺纖維化，引起呼吸衰竭，死亡率極高。DILD的診斷具有挑戰(zhàn)性，需要排除其他引起肺部損傷的因素，結(jié)合患者的用藥史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)綜合分析診斷。淋巴瘤治療藥物中引起DILD常見的化療藥物包括博來霉素、甲氨蝶呤、吉西他濱及脂質(zhì)體阿霉素等。此外，靶向藥物如利妥昔單抗也可導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病。隨著免疫治療在淋巴瘤中的廣泛應(yīng)用，程序性死亡受體1(PD-1)抗體導(dǎo)致免疫相關(guān)肺疾病的報(bào)道也時(shí)有發(fā)生。由于病原體所致的肺部感染與DILD的鑒別存在困難，且兩者之間治療原則大相徑庭，往往容易導(dǎo)致誤診及治療延誤，造成肺部病變的惡化，引起患者化療延遲及化療效果欠佳，影響患者預(yù)后并加重經(jīng)濟(jì)壓力，嚴(yán)重時(shí)甚至可危及患者的生命。

基于此，找出DILD的高危因素、提高臨床醫(yī)生對(duì)DILD的認(rèn)識(shí)、早期診斷和正確治療DILD是規(guī)范淋巴瘤臨床診療的重要工作。本文旨在從DILD的診斷、發(fā)病機(jī)制、高危因素和治療進(jìn)行探討，以期提高淋巴瘤?？漆t(yī)師對(duì)淋巴瘤治療相關(guān)DILD的認(rèn)識(shí)水平，實(shí)現(xiàn)DILD的早期診斷及規(guī)范診治，提高DILD的治療效果。

一、DILD的診斷及特點(diǎn)

DILD目前尚無特異性診斷性檢查，臨床上通常根據(jù)患者特定藥物治療史、體征、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及CT檢查表現(xiàn)，并排除其他引起肺部損傷的因素(感染性疾病、腫瘤、肺栓塞、放射性肺炎及先前存在的間質(zhì)性肺炎等)，謹(jǐn)慎綜合分析進(jìn)行診斷。停藥后患者癥狀好轉(zhuǎn)、重新使用該藥物后癥狀再發(fā)可支持DILD的診斷。

高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)是目前評(píng)估DILD的最佳無創(chuàng)性方法。對(duì)比非腫瘤藥物引起的DILD，抗腫瘤藥物誘發(fā)的肺炎常表現(xiàn)為彌漫或多灶性磨玻璃混濁，伴小葉內(nèi)間質(zhì)增厚。除毛玻璃樣混濁和小葉間隔線外，抗腫瘤藥物誘發(fā)的DILD最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是小葉間質(zhì)增厚[2]。DILD影像學(xué)表現(xiàn)類型多樣，可為隱源性機(jī)化性肺炎樣、磨玻璃影、間質(zhì)性、超敏性和非特指性[3]。但CT影像學(xué)檢查的特異性及準(zhǔn)確性仍欠佳，HRCT診斷DILD與組織學(xué)檢查的一致性僅為45%，其診斷DILD的能力比較有限[4]。

對(duì)有關(guān)于18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F FDG-PET)在DILD診斷中的應(yīng)用已有報(bào)道。在以纖維化為主的間質(zhì)性肺疾病中，PET/CT的診斷作用并不明顯，而在以炎癥占主導(dǎo)地位的肺部疾病中，PET/CT檢查結(jié)果顯示其代謝活性較高，且其病變部位的FDG標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUV)與肺炎患者的淋巴細(xì)胞活性、炎癥反應(yīng)程度和肺功能喪失程度相關(guān)[5]。有研究顯示，在特發(fā)性肺纖維化患者CT檢查正常的肺組織中，PET/CT檢查仍可發(fā)現(xiàn)其FDG攝取有所增加，提示PET/CT可能可以應(yīng)用于間質(zhì)性肺炎的早期發(fā)現(xiàn)和診斷[6]。

此外，血清涎液化糖鏈抗原(KL)-6、表面活性蛋白(SP)-A和SP-D對(duì)間質(zhì)性肺炎具有較高的診斷敏感性和特異性，可作為肺纖維化的標(biāo)志物，且可預(yù)測DILD患者預(yù)后，但并不能作為DILD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。血清KL-6也可以作為診斷新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的生物標(biāo)志物，并可用于區(qū)分嚴(yán)重COVID-19的不同表型[8]。另外，外周血嗜酸性粒細(xì)胞和炎癥標(biāo)志物也與間質(zhì)性肺炎相關(guān)，但特異性較差。肺功能檢查DILD的敏感性仍存在較大的不確定性，暫不支持其常規(guī)用于DILD的早期篩查[9]。血液學(xué)檢查、細(xì)菌培養(yǎng)及支氣管肺泡灌洗液有助于DILD的鑒別診斷。

二、鑒別診斷

1.肺部感染

淋巴瘤患者化療期間機(jī)體免疫力較差，且常伴有粒細(xì)胞減少癥，容易繼發(fā)肺部病原體感染，包括細(xì)菌、病毒、立克次氏體、真菌和結(jié)核分枝桿菌等。伴肺部病原體感染時(shí)，患者常出現(xiàn)發(fā)熱及咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，嚴(yán)重時(shí)可伴呼吸窘迫、低氧血癥等。影像學(xué)表現(xiàn)根據(jù)患者病原體及病程的早晚有所不同，有時(shí)與DILD難以鑒別，需進(jìn)一步完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，如血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、紅細(xì)胞沉降率、G試驗(yàn)和痰/血培養(yǎng)等檢查。當(dāng)高度懷疑病原體感染但實(shí)驗(yàn)室檢查未找到病原學(xué)證據(jù)時(shí)，可行支氣管肺泡灌洗行病原學(xué)檢測。

2.心源性肺水腫

患者化療期間由于液體負(fù)荷過大可導(dǎo)致急性左心衰竭，引起心源性肺水腫，尤其多見于既往存在心血管病史的患者。心源性肺水腫常突然發(fā)作，患者呈端坐呼吸、明顯氣促、咯白色或粉紅色泡沫痰、大汗、煩躁不安等，雙肺可聞及廣泛水泡音和(或)哮鳴音，心尖區(qū)聞及奔馬律及收縮期雜音。影像學(xué)檢查結(jié)果可表現(xiàn)為小葉間隔光滑增厚(Kerley B線)、雙肺門蝶形陰影、心臟增大等。需結(jié)合患者年齡、既往病史、腦鈉肽(BNP)、心臟超聲、肺部影像學(xué)檢查結(jié)果等進(jìn)行鑒別診斷。

3.合并肺惡性腫瘤/原發(fā)淋巴瘤肺部轉(zhuǎn)移

胸部影像學(xué)檢查結(jié)果提示出現(xiàn)新增病灶，應(yīng)排除合并原發(fā)性肺癌、原發(fā)淋巴瘤肺部轉(zhuǎn)移的可能，呼吸道癥狀如咳嗽、氣喘及低氧血癥等表現(xiàn)可能為腫瘤壓迫引起，此時(shí)患者一般無發(fā)熱(除腫瘤熱)、炎性指標(biāo)無明顯異常。此外，PET/CT檢查結(jié)果可見肺部高代謝病灶，必要時(shí)應(yīng)行組織活檢病理學(xué)檢查進(jìn)行鑒別診斷。

4.放射性肺炎

放射性肺炎是患者正常肺組織在放射治療中受到射線損傷而引起的炎癥反應(yīng)。輕癥患者可無臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生肺組織廣泛纖維化，導(dǎo)致呼吸功能受損，甚至造成患者呼吸衰竭。病理變化表現(xiàn)為急性期的滲出性炎癥反應(yīng)和慢性期的廣泛肺組織纖維化。診斷時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的肺部照射史、照射劑量、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室以及胸部影像學(xué)等輔助檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。

5.先前存在的間質(zhì)性肺炎

DILD需與其他原因引起的間質(zhì)性肺疾病進(jìn)行鑒別，如特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織相關(guān)性間質(zhì)性肺炎等。應(yīng)充分了解患者的職業(yè)接觸史及結(jié)締組織相關(guān)疾病病史，完善自身抗體檢測，并且結(jié)合患者抗腫瘤藥物治療前胸部影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別診斷。

三、淋巴瘤治療過程中引起DILD的常見藥物

1.化療藥物

(1)博來霉素(BLM)：BLM是治療霍奇金淋巴瘤常用的細(xì)胞毒性抗生素，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是肺炎和肺纖維化，大約有10%的患者會(huì)出現(xiàn)BLM誘導(dǎo)的肺炎，其中20%可能危及生命。導(dǎo)致肺炎的機(jī)制可能為免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)和潛在的遺傳易感性[10]。

(2)甲氨蝶呤(MTX)：MTX常用于具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯高危因素患者的預(yù)防及原發(fā)或繼發(fā)中樞淋巴瘤患者的治療。MTX的臨床應(yīng)用可導(dǎo)致MTX相關(guān)性肺炎，發(fā)生率為0.3%～11.6%。MTX相關(guān)性肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大部分學(xué)者認(rèn)為其與超敏反應(yīng)有關(guān)，IL-8可能在MTX相關(guān)性肺炎中發(fā)揮重要作用[11]。

(3)吉西他濱：吉西他濱相關(guān)肺炎的發(fā)生率為0.02%～0.27%，臨床表現(xiàn)包括非特異性癥狀，如咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和低氧血癥，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部損傷，但相關(guān)死亡率較低。吉西他濱與其他藥物(如紫杉醇和埃羅替尼)聯(lián)合治療時(shí)，肺炎發(fā)生率更高[12]。

(4)脂質(zhì)體阿霉素：聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素為脂質(zhì)體包裹的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，前期藥代動(dòng)力學(xué)研究提示脂質(zhì)體阿霉素半衰期更長、血藥濃度更高，具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，且能減少心臟毒性、脫發(fā)、惡心及嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。但對(duì)比普通蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，脂質(zhì)體阿霉素可明顯增加藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，發(fā)生率較高(21.1%～38.7%)[14]。臨床上脂質(zhì)體阿霉素常用于老年、合并心臟器質(zhì)性病變或大腫塊的患者，考慮到間質(zhì)性肺炎發(fā)生率較高，使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測患者的臨床癥狀、體征、血氧飽和度及胸部CT。

2.靶向藥物

(1)CD20單抗：利妥昔單抗是一種嵌合鼠-人抗CD20單克隆抗體，用于治療CD20陽性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。最常見的不良反應(yīng)與輸注相關(guān)，包括發(fā)熱、畏寒和寒戰(zhàn)。利妥昔單抗所致肺部損傷，如隱源性機(jī)化性肺炎和間質(zhì)性肺炎較為少見，大多數(shù)來自小樣本的病例報(bào)告。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可能參與其肺部損傷的發(fā)生[15]。

(2)抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)：ADC藥物通過用連接體將細(xì)胞毒小分子和抗體連接起來，使抗體與腫瘤細(xì)胞膜上的特異性抗原結(jié)合，誘發(fā)胞吞作用后，抗體和其上連接的細(xì)胞毒小分子進(jìn)入細(xì)胞，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。在血液惡性腫瘤中，CD22、CD30、CD33、CD79b和B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)等靶點(diǎn)顯示出一定的療效。同時(shí)，ADC藥物如CD30單抗、CD79b單抗相關(guān)性肺部損傷也時(shí)有發(fā)生[16]。

3.免疫治療

(1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑：免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要包括程序性死亡受體1(PD-1)抗體、程序性死亡受體配體1(PD-L1)抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑。免疫治療在霍奇金淋巴瘤、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)/T細(xì)胞淋巴瘤等亞型中展現(xiàn)出令人驚喜的療效，但其可導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的發(fā)生，表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)局部或彌漫性的炎癥，CT典型表現(xiàn)為不透明的磨玻璃影。PD-1單抗免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病率為5%～12%，免疫相關(guān)肺炎的中位發(fā)生時(shí)間為治療后的2.8個(gè)月(9.0天～19.2個(gè)月)。與單藥治療相比，PD-1單抗/ PD-L1單抗聯(lián)合治療可增加免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3,17]。此外，聯(lián)合靶向藥物或化療藥物、合并基礎(chǔ)肺疾病及胸部放療史也會(huì)增加免疫性肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

(2)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)：在治療包括淋巴瘤的血液惡性腫瘤中展示出顯著的抗腫瘤效能。但T細(xì)胞輸注后通常會(huì)導(dǎo)致大量細(xì)胞因子的釋放，造成細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，這是CAR-T細(xì)胞治療的標(biāo)志性毒性。這種毒性的特征是全身性免疫激活，導(dǎo)致發(fā)燒、厭食、肌痛和呼吸功能不全，可影響身體的任何器官系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、表皮組織、消化系統(tǒng)、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)[18]。雖然某些CRS的表現(xiàn)可能是輕微和自限性的，但部分患者在CART治療后可能出現(xiàn)相當(dāng)嚴(yán)重的CRS，需要積極干預(yù)。經(jīng)過CD19 CAR-T治療，有40%～50%的患者表現(xiàn)為缺氧的肺毒性[19]。嚴(yán)重呼吸窘迫或衰竭對(duì)患者具有致命性。當(dāng)考慮CRS相關(guān)肺毒性時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的毒性分級(jí)給予吸氧、無創(chuàng)/有創(chuàng)正壓通氣，并可給予托珠單抗或司妥昔單抗加皮質(zhì)類固醇治療和支持性對(duì)癥治療。

四、DILD的機(jī)制及高危因素

化療藥物和靶向治療導(dǎo)致肺部損傷的機(jī)制及高危因素尚不完全清楚。DILD可能的機(jī)制是藥物損傷肺泡細(xì)胞、肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮和支氣管上皮，隨后使細(xì)胞因子的釋放和炎癥細(xì)胞聚集，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞遷移、增生，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，從而引起肺纖維化；也可能是由于機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生超敏反應(yīng)形成的免疫效應(yīng)物質(zhì)造成肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)炎癥，引起肺部組織損傷[20]。

關(guān)于DILD發(fā)生的遺傳易感性因素，一項(xiàng)對(duì)26例DILD患者全基因測序結(jié)果顯示，第22號(hào)染色體開放閱讀框34(C22orf34)內(nèi)含子1中的rs35198919和Teashirt鋅指同源盒2(TSHZ2)的內(nèi)含子1中的rs12625311和DILD發(fā)生密切相關(guān)[21]。雖然C22orf34的功能尚待闡明，但與其他人體組織相比，C22orf34在肺組織中基因表達(dá)水平較高[22]，但其具體機(jī)制還需后續(xù)研究證實(shí)。

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，發(fā)生DILD的危險(xiǎn)因素因涉及的疾病和藥物不同而有所不同，報(bào)道較多的危險(xiǎn)因素包括腫瘤類型、高齡、亞洲人群、先前存在的間質(zhì)性肺炎或肺纖維化、吸煙史、肺部基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合治療及多線治療[23]。

五、DILD的治療及預(yù)后

淋巴瘤患者治療過程中出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱及呼吸困難，CT檢查結(jié)果有新增的肺部病變時(shí)，應(yīng)高度考慮DILD。診斷DILD時(shí)應(yīng)首先停用可能引起肺損傷的藥物。對(duì)于臨床癥狀輕微、影像學(xué)及肺功能檢查結(jié)果輕度異常的患者，應(yīng)給予甲潑尼松龍1～2 mg·kg-1·d-1口服。糖皮質(zhì)激素應(yīng)在癥狀恢復(fù)至少6周后逐漸減藥至停藥，可根據(jù)患者的一般情況、肺部損傷嚴(yán)重程度及對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)考慮重新使用或永久停用可能引起肺部損傷的藥物。對(duì)于呼吸困難明顯或影像學(xué)表現(xiàn)較重的患者，惡化的缺氧癥狀可危及其生命，應(yīng)永久停藥并給予甲基潑尼松龍2～4 mg·kg-1·d-1靜脈注射，癥狀緩解后8周逐漸減藥至停止。接受相當(dāng)于20 mg潑尼松治療的腫瘤患者，可考慮預(yù)防性抗肺孢子菌肺炎及真菌感染。對(duì)于單純型DILD，僅需要單純使用糖皮質(zhì)激素；若并發(fā)感染或腫瘤進(jìn)展，需同時(shí)行抗感染、抗腫瘤等對(duì)癥處理。

當(dāng)無明確病原體感染證據(jù)，但無法排除合并病原體感染可能時(shí)，建議采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前使用抗生素與患者更差的預(yù)后相關(guān)，而免疫治療期間使用抗生素不影響其療效，但抗生素使用時(shí)間/免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療使用時(shí)間比例的升高與更差的療效相關(guān)[24]。

在停藥和(或)同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素后，部分患者可完全恢復(fù)。然而，DILD異質(zhì)性較強(qiáng)、預(yù)后差異大。相當(dāng)一部分患者通過糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀和肺部感染未能得到改善，并逐漸惡化出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官衰竭、基礎(chǔ)惡性疾病的進(jìn)展，導(dǎo)致死亡?？鼓[瘤藥物引起的DILD死亡率為14.0%～51.3%[1]。

尼達(dá)尼布(Nintedanib)是一種用于治療特發(fā)性肺纖維化的酪氨酸激酶抑制劑，是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體和血小板衍生生長因子(PDGF)受體的強(qiáng)效抑制劑，具有抗纖維化、抗炎和抗血管生成活性。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，尼達(dá)尼布可顯著減少肺纖維化和血管增生，使微血管結(jié)構(gòu)正?；?，并與肺功能和炎癥改善的趨勢(shì)相關(guān)[25]。但目前尼達(dá)尼布用于治療DILD的報(bào)道較少。也有文獻(xiàn)提示抗IL-6通路及沙利度胺可能有利于抗肺纖維化[26-27]。

六、總結(jié)與展望

DILD的發(fā)生往往會(huì)造成患者治療的延遲，由于淋巴瘤進(jìn)展速度較快，延遲化療會(huì)造成患者疾病進(jìn)展及耐藥的發(fā)生。因此，腫瘤科醫(yī)生在淋巴瘤的診治過程中應(yīng)充分掌握患者的既往史、吸煙史以及各類藥物對(duì)患者肺部的影響程度，避免和減少DILD的發(fā)生；定期對(duì)高?；颊哌M(jìn)行胸部CT篩查，對(duì)患者在藥物治療后出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和低氧血癥應(yīng)予以重視，并及時(shí)完善肺部HRCT檢查、病原學(xué)篩查及血?dú)夥治?，必要時(shí)行支氣管鏡檢、肺泡灌洗液檢查及肺功能檢查，考慮DILD診斷時(shí)，應(yīng)盡早給予含糖皮質(zhì)激素的綜合治療，重癥患者需請(qǐng)呼吸科等相關(guān)科室協(xié)助診斷和治療。

未來的研究可從遺傳易感性、藥物動(dòng)力學(xué)和免疫學(xué)等角度探索DILD的發(fā)生機(jī)制，從基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)制方面找出更為精準(zhǔn)的高危因素和生物標(biāo)志物，加強(qiáng)對(duì)高?；颊叩陌Y狀、體征及胸部影像學(xué)的監(jiān)測，避免或減少DILD的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)對(duì)DILD的早期診斷與干預(yù)，并且可進(jìn)一步研究尼達(dá)尼布、IL-6及沙利度胺等抑制肺纖維化的作用機(jī)制和其對(duì)DILD的應(yīng)用價(jià)值。