宋佶芳，彭紅，彭興巧，吳秀麗，蹇丹，蒲瑜，羅皓，趙亮，陳騫，鐘力，王東，劉芳靜，馮燕

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院腫瘤科，重慶 400042

重組人血管內(nèi)皮抑制素源于對內(nèi)源性血管內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)的改造，2006 年被批準上市。它是中國第一個批準的，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗血管生成類藥物，適用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌。給藥方式：在一個治療周期中，每天7.5 mg/m，靜脈滴注3～4 h，連續(xù)給藥14 天，休息1周，再繼續(xù)下一個周期治療。重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅳ期臨床研究結(jié)果和臨床實踐中醫(yī)師的處方體驗均提示重組人血管內(nèi)皮抑制素是一款安全性好的抗血管生成藥物。不足之處是由于住院靜脈滴注所需時間太長，方便性和依從性較差。自2013 年以來，相繼開展了兩項重組人血管內(nèi)皮抑制素泵注給藥的Ⅰ期臨床研究；在Ⅰ期研究的基礎(chǔ)上開展了多項重組人血管內(nèi)皮抑制素7 天泵注和5 天泵注的臨床研究。重組人血管內(nèi)皮抑制素持續(xù)靜脈泵注給藥方式改善了臨床使用方便性和患者的依從性；療效和安全性結(jié)果與重組人血管內(nèi)皮抑制素14 天靜脈滴注給藥相比無顯著性差異。隨著大型醫(yī)院對腫瘤住院患者的病床周轉(zhuǎn)要求越來越高，重組人血管內(nèi)皮抑制素210 mg、3 天內(nèi)通過持續(xù)靜脈泵注給藥將更切合實際。通過文獻檢索，尚未發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天泵注給藥的安全性報道。為此，本研究設(shè)計了不良反應(yīng)觀察與記錄表格，對接受重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天持續(xù)泵注治療期間的不良反應(yīng)進行觀察與記錄，通過對數(shù)據(jù)進行分析小結(jié)，為臨床更安全地使用重組人血管內(nèi)皮抑制素提供參考建議。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月至2020 年5 月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院腫瘤科接受3 天持續(xù)靜脈泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的127 例實體瘤患者為研究對象。納入標準：①年齡18～80 歲；②經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實為晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤；③東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分為0～1 分；④預(yù)期生存期≥3 個月；⑤主要器官功能在治療前7 天內(nèi)符合標準。排除標準：①已知對重組人血管內(nèi)皮抑制素或抗體制劑所含任何組分有超敏反應(yīng)；②原有嚴重心臟??；③既往接受血管內(nèi)皮生長抑制劑類靶向藥物治療；④入組前28 天內(nèi)接受了重大外科治療、切開活檢或明顯創(chuàng)傷性損傷；⑤影像學(xué)顯示腫瘤已侵犯重要血管或在后續(xù)研究期間腫瘤極有可能侵襲重要血管而引起致命大出血；⑥存在任何出血跡象或病史；⑦在入組前4 周內(nèi)，出現(xiàn)任何出血或出血≥3 級，存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折；⑧6個月內(nèi)發(fā)生過動/靜脈血栓事件；⑨伴隨其他嚴重疾病。127 例患者中，男83 例，女44 例；年齡﹤55歲37 例，≥55 歲90 例；合并高血壓19 例，合并心臟病6 例；有吸煙史60 例；腫瘤分型：肺鱗狀細胞癌20 例，肺腺癌89 例，其他18 例；腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期3 例，Ⅲ期23 例，Ⅳ期100 例，未分期1 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

納入研究的患者均接受重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天持續(xù)靜脈泵注治療。接受治療的方案包括4種類型：①單用重組人血管內(nèi)皮抑制素；②重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療；③重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗；④重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療+PD-1 單抗。

1.2.1 重組人血管內(nèi)皮抑制素 采用全自動電子注藥泵（泵頭1 個+泵囊，泵囊總?cè)萘?50 ml）。重組人血管內(nèi)皮抑制素210 mg（42 ml）與生理鹽水210 ml 充分融合后，加入到注藥泵泵囊中。設(shè)置注液速度，泵囊液以3.5 ml/h 的速度通過靜脈輸液通路每天連續(xù)24 h 持續(xù)輸入患者體內(nèi)。252 ml 泵注液72 h 輸注結(jié)束。每個治療周期為21～28 天，泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素在第1～3 天進行，每21 天重復(fù)1 次，用藥至疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)發(fā)生。

1.2.2 化療 不同的患者所接受的聯(lián)合化療方案不同，所涉及的化療藥物包括：順鉑、奈達鉑、卡鉑、培美曲塞、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他濱、依托泊苷和吡柔比星。化療每個治療周期為21天，每21 天重復(fù)1 次，最多6 個周期。

1.2.3 PD-1 單抗 在治療過程中，患者可選擇的PD-1 單抗包括：帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。劑量及用藥方法按藥品說明書執(zhí)行，用藥至疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)發(fā)生。

1.3 觀察指標

納入指標包括：人口學(xué)及基線特征；治療相關(guān)信息；癥狀、體征及實驗室檢查數(shù)據(jù)。所有不良反應(yīng)及其分級根據(jù)觀察期發(fā)生的最高級別進行統(tǒng)計。

1.4 評價標準

在3 天持續(xù)泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素治療期和隨訪期內(nèi)進行安全性觀察?；谕ㄓ貌涣际录g(shù)語標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）5.0 版，制作不良反應(yīng)觀察表格，對所發(fā)生的不良反應(yīng)進行記錄和評估分級，對醫(yī)學(xué)干預(yù)措施及轉(zhuǎn)歸進行記錄，對不良反應(yīng)與治療藥物的相關(guān)性進行評判。對于已發(fā)生的不良反應(yīng)將隨訪至其恢復(fù)到正?；蚧€水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 治療相關(guān)信息

127 例接受重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天持續(xù)泵注聯(lián)合方案治療的患者中，92 例（72.44%）接受重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療方案，26 例（20.47%）接受重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療+PD-1 單抗方案，4 例（3.15%）接受重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥方案，5 例（3.94%）接受重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合PD-1 單抗方案。完成2 個、3 個、4個、5 個、6 個、6 個以上周期治療的患者比例分別為：27.56%（35 例）、8.66%（11 例）、18.11%（23 例）、7.87%（10 例）、7.09%（9 例）和30.71%（39 例）。在治療期間，出于預(yù)防性和治療性目的接受伴隨藥物治療：止吐藥物（96.06%）、激素（79.53%）、升白細胞/血小板藥物（4.72%）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入不良反應(yīng)觀察的127 例患者中，共68 例患者發(fā)生了不良反應(yīng)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為53.54%（68/127），在發(fā)生不良反應(yīng)的68 例患者中，部分患者合并發(fā)生了多個不良反應(yīng)。其中，血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為21.26%（27 例），其中白細胞減少3.94%（5 例），血小板減少2.36%（3 例），貧血14.96%（19 例）；非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為59.06%（75 例），其中心肌酶譜異常3.15%（4 例），心悸1.57%（2 例），出血3.15%（4 例），轉(zhuǎn)氨酶異常22.05%（28 例），腎功能異常6.30%（8 例），凝血功能異常4.72%（6 例），惡心/嘔吐2.36%（3 例），乏力4.72%（6 例），深靜脈血栓3.15%（4 例），皮疹3.94%（5 例），便秘2.36%（3 例），心律失常和心功能下降均為0.79%（各1 例）。3 級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為2.36%（3 例），2 級和3 級轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率分別為7.87%（10 例）和1.57%（2 例）。（表1、表2）

表1 重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天泵注聯(lián)合方案不良反應(yīng)發(fā)生情況（n=127）

表2 重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天泵注聯(lián)合方案不良反應(yīng)分級（n=127）

治療期間，28 例（22.05%）患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶異常。治療前，28 例患者中有4 例（14.29%）存在1 級轉(zhuǎn)氨酶異常；治療前，2 例患者存在肝轉(zhuǎn)移，但基線時轉(zhuǎn)氨酶均正常，在治療期間另有2 例患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，相對應(yīng)的轉(zhuǎn)氨酶異常分級為1 級。

3 討論

就機制而言，重組人血管內(nèi)皮抑制素與抗血管生成藥物中的單靶點藥物和多靶點藥物不同。單靶點藥物貝伐珠單抗，與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，阻斷VEGF 的促新生血管生成作用。臨床使用中表現(xiàn)出的不良反應(yīng)包括高血壓、出血、血栓形成和蛋白尿。多靶點的抗血管生成藥物如安羅替尼所表現(xiàn)出來的不良反應(yīng)除上述四大合并癥外，還會出現(xiàn)一些機制上難以解釋的不良反應(yīng)，如血尿、手足綜合征。重組人血管內(nèi)皮抑制素在臨床使用過程中所表現(xiàn)出的不良反應(yīng)與上述有所不同。在劑量探索性的Ⅰ期臨床研究中，以靜脈滴注方式給藥，單藥劑量至210 mg/m時，該劑量組有1 例出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為竇性心律不齊；在重組人血管內(nèi)皮抑制素多次給藥劑量試驗中，30 mg/m劑量組有1 例出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動過速。靜脈泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合改良奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案一線治療晚期結(jié)直腸癌的Ⅰ期臨床研究中，每天15 mg/m劑量組中有1 例發(fā)生Ⅲ度室性早搏。Ⅰ期研究的結(jié)果提示心律失?？赡苁侵亟M人血管內(nèi)皮抑制素的劑量限制性不良反應(yīng)。重組人血管內(nèi)皮抑制素上市后開展的Ⅳ期臨床研究納入2725 例受試者，重組人血管內(nèi)皮抑制素給藥方式為每天7.5 mg/m，靜脈滴注3～4 h，連續(xù)給藥14天。安全性數(shù)據(jù)顯示心律失常的發(fā)生率為14.8%，其中被判定為與重組人血管內(nèi)皮抑制素相關(guān)的心律失常發(fā)生率為0.7%。在重組人血管內(nèi)皮抑制素靜脈泵注（7 天泵注、5 天泵注）臨床研究中，安全性結(jié)果總體與重組人血管內(nèi)皮抑制素靜脈滴注給藥的Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究結(jié)果相似。臨床實踐中，也觀察到重組人血管內(nèi)皮抑制素是一個安全性好的抗血管生成藥物。

納入本研究的127 例患者中，85.83%為晚期肺癌患者；92.91%接受重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療或重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療+PD-1 方案。因此，將來自本研究的安全性觀察結(jié)果與重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅲ期和Ⅳ期的研究結(jié)果進行比較。白細胞減少在重組人血管內(nèi)皮抑制素3天泵注、重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅳ期研究和重組人血管內(nèi)皮抑制素Ⅲ期研究中的發(fā)生率分別為3.94%、75.30%和52.45%，血小板減少分別為2.36%、36.10%和15.60%，心律失常分別為0.79%、14.80%和6.44%，轉(zhuǎn)氨酶異常分別為22.05%、8.00%和6.80%。在重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天泵注研究中血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯偏低，與血常規(guī)檢查數(shù)據(jù)收集和記錄中僅注重收集重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天泵注給藥前的檢查數(shù)據(jù)有關(guān)。心律失常發(fā)生率也較低，這可能反映心律失常與接受重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的個體因素有關(guān)。重組人血管內(nèi)皮抑制素的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)顯示重組人血管內(nèi)皮抑制素在人體內(nèi)的代謝存在很大的差異，導(dǎo)致接受同等劑量重組人血管內(nèi)皮抑制素的個體血液中的濃度存在較大的差異?？赡軙憩F(xiàn)為在小樣本研究中心律失常發(fā)生率偏低，而在大樣本研究中心律失常發(fā)生率偏高。本研究安全性分析中最引起關(guān)注的是轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率明顯偏高。數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率為22.05%，2 級和3 級轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率分別為7.87%和1.57%。對28 例存在轉(zhuǎn)氨酶異常患者治療前的肝功能狀態(tài)、初治與復(fù)治狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移情況以及治療過程中肝轉(zhuǎn)移發(fā)生情況進行分析，難以用這些因素解釋本研究所觀察到的轉(zhuǎn)氨酶異常高發(fā)生率。查閱代表性的PD-1 單藥及聯(lián)合化療治療肺癌的臨床研究報告顯示，帕博利珠單抗單藥治療晚期肺癌的研 究（KEYNOTE- 010、KEYNOTE- 024 和KEYNOTE-042）中，沒有報道轉(zhuǎn)氨酶異常的數(shù)據(jù)；帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺癌的研究（KEYNOTE-189 和KEYNOTE-407）中，僅報道免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率分別為1.2%和1.8%。本研究中所呈現(xiàn)出的非預(yù)期性轉(zhuǎn)氨酶異常高發(fā)生率是否與3天持續(xù)靜脈泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素的用法與用量有關(guān)還需要進一步驗證。

綜上所述，本研究是一項重點觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素3 天持續(xù)靜脈泵注期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的觀察性研究。樣本量較少，數(shù)據(jù)采集和質(zhì)量控制并沒有完全按照藥物臨床試驗管理規(guī)范執(zhí)行，不排除呈現(xiàn)數(shù)據(jù)與實際發(fā)生情況存在偏差的可能性。通過本研究所獲得的以下幾點啟示對臨床安全使用3 天持續(xù)靜脈泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素和指導(dǎo)今后相關(guān)臨床與機制研究具有借鑒作用：①心律失?？赡苁且环N個體相關(guān)事件，盡管發(fā)生率低，但在使用3 天持續(xù)靜脈泵注重組人血管內(nèi)皮抑制素期間仍然需要予以重視；②轉(zhuǎn)氨酶異常發(fā)生率非預(yù)期增高需要在大樣本的臨床研究中進一步予以觀察和證實。