武佳，邢壹，李佳鸝，趙賀宇，胡大為，張宏旭

(河北省承德市承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院乳腺外科，河北 承德 067000)

0 引言

乳腺癌是全球女性惡性腫瘤相關性死亡的最主要病因，其發(fā)病率也在逐年上升，目前位于女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位[1]。盡管隨著人們對乳腺癌認知程度的加深及檢查手段的進步使得早期乳腺癌的檢出率較前提高，但我國仍有6%～7%的乳腺癌患者確診時即為局部晚期乳腺癌(local advanced breast cancer，LABC)[2]。

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)在對于治療LABC方面，具有能夠縮小腫瘤體積，降低乳腺癌臨床分期特點。同時由于不同分子亞型乳腺癌對化療敏感性各不相同，新輔助化療還可為術(shù)后化療提供指導依據(jù)[3]。但另一方面，新輔助化療后再行手術(shù)治療可能會延誤治療時機導致腫瘤擴散轉(zhuǎn)移進而影響患者的預后。

本研究旨在通過對我院102例局部晚期乳腺癌患者進行隨訪及臨床病理資料分析，研究不同分子亞型LABC的療效及預后情況，分析其相關影響因素，為臨床提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至 2020年6月承德醫(yī)學院附屬乳腺外科收治的接受新輔助化療的臨床分期為IIa-IIIc期的乳腺癌患者共102例作為研究對象。所有患者術(shù)前均接受病理學檢查檢確診乳腺癌，同時接受以蒽環(huán)類和紫衫類化療藥物為基礎的治療方案，且治療前經(jīng)系統(tǒng)檢查除外有遠處轉(zhuǎn)移、既往腫瘤史或診斷為男性乳腺癌、炎性乳腺癌的患者。對于觀察組患者每兩次治療行b超或MRI檢查評估療效。

1.2 治療方案

所有患者均接受蒽環(huán)聯(lián)合或序貫紫杉類藥物的化療方案，包括TEC、EC-TH、TE、TA，每21天為1個化療周期。HER-2陽性的患者由于經(jīng)濟狀況和其他因素僅9例獲得曲妥珠單抗治療。化療期間常規(guī)予以抗過敏、止吐、保肝治療，同時給予重組人粒細胞集落刺激因子預防白細胞缺乏，全程監(jiān)測血常規(guī)及肝、腎功能。

1.3 免疫組化的判定和乳腺癌分子亞型的分類

ER及PR陽性定義[4]為≥1%的腫瘤細胞核染色陽性；Ki-67高表達定義為≥14%的腫瘤細胞核染色陽性，Ki-67低表達定義為<14%的腫瘤細胞核染色陽性；通過熒光原位雜 交(Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)評 估HER-2狀態(tài)，HER-2陽性定義為HER-2 +++、HER-2 ++同時FISH檢測提示擴增。依據(jù)2013年圣加倫共識[5]將乳腺癌分子亞型分為：(1)Luminal A型(ER和[或]PR陽性，HER2陰性，Ki-67<15%)；(2)Luminal B/HER-2(+)型(ER和[或]PR陽性，HER2陽性，Ki-67無限制)；(3)Luminal B/HER-2(-)型(ER和[或PR 陽性，HER2陰性，Ki-67≥15%)；(4)HER-2過表達型(ER和PR陰性，HER2陽性，Ki-67無限制)；(5)三陰性(ER陰性，PR陰性，HER2陰性，Ki-67無限制)。

1.4 療效判定標準

臨床療效評估依據(jù)實體瘤療效評價標準[6]分為完全緩解(Complete response，CR)，患側(cè)乳房無可觸及的腫塊同時腋窩未觸及腫大淋巴結(jié)；部分緩解(Partial response，PR)，腫瘤最大徑之和縮小≥30%但未達到CR；疾病進展(Progressive disease，PD)，腫瘤最大徑之和增大≥20%，或化療后患側(cè)乳房其他部位出現(xiàn)新病灶，或化療前腋窩未觸及腫大淋巴結(jié)而化療后腋窩可觸及淋巴結(jié)腫大；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)，腫瘤最大徑之和有縮小但未達PR或有增大但未達PD。總有效率(Objective response rate，OPP)為CR＋PR。病理療效評估采用Miller-Payne組織學分級[7]系統(tǒng)進行療效評價并分為部分緩解組(G1-G4)與完全緩解組(G5)。本研究中病理完全緩解(pCR)定義為乳房和腋窩淋巴結(jié)手術(shù)切除標本中均未見浸潤性癌細胞殘留。

1.5 不良反應及術(shù)后遠期并發(fā)癥

化療不良反應包括：(1)血液系統(tǒng)毒副反應；(2)非血液系統(tǒng)的毒副反應，包括心臟毒性、胃腸道反應、肝腎功能損害。同時依照抗癌藥物毒副反應分度標準[8]，將其分為0～IV度。術(shù)后遠期并發(fā)癥主要為術(shù)后上肢水腫及活動受限。

1.6 隨訪情況

總生存時間(overall survival，OS)定義為從首次確診起到任何原因引起死亡的時間。無病生存時間(disease free survival，DFS)是指從首次確診起到任何部位發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。隨訪方式采用門診隨訪結(jié)合電話隨訪，隨訪時間為手術(shù)后每3個月隨訪1次。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較使用卡方檢驗或Fisher精確概率法。生存分析選用Kaplan-Meier生存函數(shù)表示，并用Log-rank進行檢驗；對影響生存的多因素采用 COX 回歸模型。均為雙側(cè)檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療臨床療效分析

臨床總有效率為79.4%，其中Luminal A型有效率為76.9%；Luminal B/Her-2(-)型 有 效 率 為80.8%；Luminal B/Her-2(+)型有效率為78.3%；HER-2過表達型有效率為84.2%；三陰性76.2%，五組間比較差異無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同分子亞型新輔助化療后臨床療效比較(例)

2.2 新輔助化療病理療效分析

102 例局部晚期乳腺癌患者新輔助化療后能夠達到病理完全緩解者共24例(23.5%)。單因素分析顯示：pCR與乳腺癌患者確診時的年齡、絕經(jīng)情況、BMI均無相關性(P>0.05)，見表2。

表2 新輔助化療病理療效比較(例)

依據(jù)腫瘤大小分組，組間的pCR率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分組，組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。根據(jù)TNM分期分組，組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。按照ER、PR、HER-2是否表達及Ki-67表達水平分組，其中PR、HER-2是否表達的組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，ER是否表達組間pCR率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，Ki-67表達水平≥15%和<15%的組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。依據(jù)分子分型進行分組，組間pCR率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 新輔助化療影響預后因素分析

依據(jù)分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及ER、PR、HER-2、Ki-67表達情況分組，組間無病生存率、總生存率差異均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，無統(tǒng)計學意義。依據(jù)患者是否達pCR分組，組間無病生存率存在差異性(P<0.05)，有統(tǒng)計學意義，而組間總生存率則未見明顯差異性(P>0.05)，無統(tǒng)計學意義。依據(jù)臨床療效分組，組間無病生存率、總生存率差異均有顯著性差異(P<0.05)，有統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 新輔助化療預后比較

2.4 生存分析

新輔助化療患者隨訪時間為6～61月，中位隨訪時間為21月，其中Luminal A型、Luminal B/HER-2(-)型、Luminal B/HER-2(+)型、HER-2過表達型、三陰性乳腺癌患者的組間1年、3年的DFS、OS率無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)，詳見表4，圖1。新輔助化療中獲得pCR的患者，其1年、3年DFS率為100%、93%，優(yōu)于病理未緩解組(80%、56%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5，圖2。

圖1 新輔助化療不同分子亞型生存曲線圖

圖2 新輔助化療病理完全緩解率生存曲線圖

表4 新輔助化療不同分子亞型乳腺癌患者預后情況分析

表5 新輔助化療后達到pCR對預后情況分析

3 討論

局部晚期乳腺癌一方面由于其遠處轉(zhuǎn)移的可能性高，同時也存在著治療后腫瘤完整切除的可能性，是早期乳腺癌到不可治愈乳腺癌的過渡階段。對于局部晚期乳腺癌的治療，目前指南推薦新輔助化療作為標準的治療方式，但新輔助化療后哪些指標可以用于預測患者的生存情況仍未有統(tǒng)一的標準。

對于新輔助化療而言，研究數(shù)據(jù)[9]顯示，其總有效率可高達60%～90%，且約3%～30%的患者可達到病理完全緩解。本研究中新輔助化療的總有效率為79.4%，pCR率為23.5%，與上述結(jié)果一致，說明新輔助化療可以縮小原發(fā)病灶，以便對臨床分期較晚的局部晚期乳腺癌患者實施手術(shù)治療，進而改善預后。本研究通過對臨床療效進行組間OS、DFS分析，認為新輔助化療敏感的患者能在DFS和OS上獲益，差異有統(tǒng)計學意義，且對各分子亞型進行臨床療效亞組分析時認為組間比較并差異無統(tǒng)計學意義。因此對于新輔助化療評估療效時判定為不敏感的病例來說，無論哪種分子亞型均不建議為追求療效增加化療周期，以免延誤時機。

隨著NSABP B-18[10]、B-27[11]的研究結(jié)果證實NACT后pCR與DFS、OS呈正相關，認為NACT后能否達到pCR對預后具有重要意義，pCR已成為大多數(shù)的研究中用于評估預后的預測指標[11-12]。本研究中獲得pCR的患者3年無病生存率和總生存率分別為93%和100%，而未獲得pCR者僅為56%和80%，證實新輔助化療的療效達到pCR的患者能在DFS和OS上獲益，但僅在DFS上差異有統(tǒng)計學意義，這可能與本研究隨訪時間較短有關，也許進一步增長隨訪時間后，能得到更加明確的結(jié)論。

Haque W等[13]的最新研究中表明，通過匯總來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中新輔助化療的乳腺癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)新輔助化療對治療不同分子亞型LABC的療效并不相同，認為僅部分新輔助化療療效達pCR的患者其OS和DFS明顯高于未達pCR者，說明pCR并不能成為乳腺癌患者替代預后的唯一預測指標。本研究中Luminal A型患者的pCR為7.7%，Luminal B/HER-2(-)型患者pCR為7.7%，Luminal B/HER-2(+)型患者pCR為26.1%，與TECHNO研究結(jié)果[14]一致。HER-2過表達型乳腺癌、三陰性乳腺癌與Luminal 型乳腺癌相比，二者新輔助化療的pCR率遠大于Luminal 型乳腺癌，pCR率分別是36.8% 、38.1%，差異具有統(tǒng)計學意義，這與Huober等在 Gepar Trio研究[15]中觀察結(jié)果一致。由于病人的依從性問題以及地方經(jīng)濟原因，本研究觀察組43例HER-2陽性患者僅9例接受了含曲妥珠單抗的EC-TH方案，其中5例獲得pCR，pCR率為55.56%，說明曲妥珠單抗可以顯著提高HER-2陽性患者的pCR率。以分子亞型為亞組，本研究還對組間進行3年總生存率和無病生存率的比較，未發(fā)現(xiàn)明顯差異性，認為新輔助化療可以使預后較差的HER-2過表達型和三陰性患者在預后上達到與Luminal型相同的效果，這與汪令成等[9]研究類似。因此對于HER-2過表達型及三陰性乳腺癌患者而言，新輔助化療后達到pCR的患者其生存前景較好，而對于Luminal型乳腺癌患者，則需要期待未來有更好的預測指標對預后進行更準確的預測。

臨床上對于免疫組化結(jié)果能否作為新輔助化療療效的預測指標尚未達成統(tǒng)一意見，但是諸多臨床試驗研究[16-17]表明ER陰性、PR陰性的患者在新輔助化療中獲益明顯多于陽性患者，本研究中僅發(fā)現(xiàn)ER陰性患者新輔助化療達到pCR率更高，可能與本研究樣本量不夠大、隨訪時間較短有關。同時本研究還對腫瘤大小進行療效分析，認為腫瘤越小，新輔助化療后局部晚期乳腺癌患者獲得pCR率越高。

綜上所述，新輔助化療在局部晚期乳腺癌患者中的應用日趨廣泛，大量研究表明新輔助化療應用于LABC時療效受不同分子亞型、腫瘤大小、ER狀態(tài)等多種臨床病理因素的影響，因此新輔助化療的研究方向應從如何使局部晚期乳腺癌患者在療效上獲得更高的pCR率從而取得預期的生存目標，轉(zhuǎn)變?yōu)橐罁?jù)乳腺癌的生物特性，制定出不同的新輔助化療方案及其對應的最佳評估預后的預測指標，從而滿足臨床對療效評價的精準、個體化要求，進而提高患者的預后。