孔祥婧，張振華，鄒桂舟

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染病科/肝病科，安徽 合肥 230601)

0 引言

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)仍是世界公共衛(wèi)生的一大問題。CHB可進(jìn)展為各種類型的終末期肝病，包括肝衰竭、失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)等。慢性乙型肝炎防治指南推薦的理想治療目標(biāo)是功能性治愈，并且指出對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈[1]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對 CHB 的臨床治愈治療策略和技術(shù)原則進(jìn)行了不斷的探索。研究結(jié)果顯示，在核苷(酸)類似物(NAs)經(jīng)治的CHB 患者達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答、血清HBsAg低水平時，序貫或聯(lián)合應(yīng)用干擾素-α(IFN-α)治療可使患者達(dá)到較高的HBsAg清除水平[2-4]。對于初治的CHB患者，IFN-α治療血清HBsAg低水平者療效較好[5,6]，但對于血清HBsAg水平的界定并無統(tǒng)一的意見，并且將初治和經(jīng)治患者共同納入討論的研究較少。本研究應(yīng)用聚乙二醇干擾素α(Peg-IFN-α)治療不同血清HBsAg水平的經(jīng)治或者初治的CHB患者，觀察療效情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年1 月至2019年6月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染病科門診的CHB患者82例，男60例，女22例；年齡18～65歲，平均(36±13)歲，其中血清HBeAg陽性36例。均符合2015年慢性乙型肝炎防治指南[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染、肝硬化、肝癌或其他惡性腫瘤、合并自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損傷、有精神性疾病、癲癇、酗酒或吸毒者、合并甲狀腺功能異常或妊娠?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

給予所有患者Peg-IFN-α-2a(上海羅氏制藥有限公司)180μg或Peg-IFN-α-2b(廈門特寶生物)180μg皮下注射，1次/w，治療12～124 w，平均療程為47.7 w，其中治療24～76 w者76例(92.7%)。在治療結(jié)束后隨訪12～48 w。

1.3 臨床指標(biāo)檢測

采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測血清HBsAg和HBeAg [雅培貿(mào)易(上海)有限公司]；采用PCR-熒光探針法檢測血清HBV DNA(上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司)；使用Beckman AU5800全自動生化分析儀檢測血清ALT和AST等肝功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對計量資料行方差齊性和正態(tài)性分布檢驗(yàn)，對于符合正態(tài)分布的計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；對不符合正態(tài)分布的計量資料，以M(P25，P75)表示，采用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

依據(jù)血清HBsAg水平，將患者分為血清HBsAg<100IU/mL (低水平組)、100IU/mL 1500IU/mL(高水平組)，三組基線資料特征見表1。

表1 不同血清HBsAg水平的CHB患者基線資料[M(Q1,Q3)]

2.2 三組療效比較

在停藥時和隨訪結(jié)束時，低水平組血清HBsAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于中水平組或高水平組(P<0.05)，中水平組血清HBsAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于高水平組(P<0.05，表2)。

表2 不同血清HBsAg水平的CHB患者療效兩組療效[n(%) ]比較

2.3 三組血清HBsAg水平變化比較

在Peg-IFN-α治療結(jié)束時，低水平組的HBsAg下降幅度大于其他兩組，中水平組的HBsAg下降幅度大于高水平組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，見表3)，表明Peg-IFN-α應(yīng)用于HBsAg水平低者的療效優(yōu)。隨訪結(jié)束時HBsAg的下降幅度三組間無差異。

表3 不同時間點(diǎn)的CHB患者血清HBsAg下降程度[M(Q1,Q3)]的對比

2.4 治療12周時血清HBsAg下降程度對療效的預(yù)測

本研究共納入106例CHB患者，82例作為研究對象，排除一部分治療12周時數(shù)據(jù)缺失的患者，剩余78例，其中Peg-IFN-α治療12周時HBsAg下降≥1lgIU/mL的患者76.0%(19/25)實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，反之，僅15.0%(8/53)的患者可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)。

2.5 對于HBsAg低于20 IU/mL的患者的療效

本研究中基線HBsAg水平低于20IU/mL的患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率為100%(7/7)。

3 討論

HBV持續(xù)感染會引起慢性肝臟炎癥，如果不及時加以干預(yù)會引起肝硬化、肝功能衰竭，甚至?xí)鸶伟┑萚8]，對人類健康造成威脅。現(xiàn)有的國內(nèi)外治療指南推薦HBV治療的理想終點(diǎn)患者是達(dá)到臨床治愈，研究表明，HBsAg血清清除后CHB患者發(fā)生肝移植、肝癌、死亡的風(fēng)險降低[9]。

目前臨床上常用核苷(酸)類似物(NAs)和Peg-IFN-α抗病毒治療。一項(xiàng)納入5409例CHB患者的隨訪研究中，應(yīng)用核苷(酸)類似物治療后HBsAg年清除率僅0.33%[10]，表明應(yīng)用核苷(酸)類似物即使在HBV病毒復(fù)制被抑制的情況下，HBsAg清除率也不高，無法預(yù)測可靠的停藥時間，可能給患者帶來一定的精神及經(jīng)濟(jì)壓力。多項(xiàng)研究表明，干擾素α可以提高患者的臨床治愈率。干擾素α的主要機(jī)制是與細(xì)胞表面的特定受體結(jié)合，從而啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)并導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄激活，產(chǎn)生并釋放效應(yīng)蛋白[11]。此外，IFN-α的主要作用是刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，免疫反應(yīng)靶向HBV感染的肝細(xì)胞，從而減少了含有HBV共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的細(xì)胞數(shù)量，與HBV完全治愈相關(guān)[12]。以Peg-IFN-α為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療可為慢性乙型肝炎患者帶來停藥后的持久應(yīng)答[13,14]。

基線HBsAg低水平可作為一項(xiàng)指標(biāo)來預(yù)測應(yīng)用Peg-IFN-α后的HBsAg轉(zhuǎn)陰情況。胡鵬[2]等的研究發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)NAs治療1～3年獲得HBV DNA抑制且HBeAg清除的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，基線HBsAg1500 IU/mL的高水平組CHB患者療效對比，更好的根據(jù)HBsAg水平篩選出干擾素α治療優(yōu)勢人群，提高臨床治愈率。

本研究中，3組之間年齡有差異，低水平組和中等水平組平均年齡相當(dāng)，均大于高水平組。在一項(xiàng)長達(dá)5年的隨訪隊(duì)列研究表明在HBeAg陽性的患者中，與HBsAg轉(zhuǎn)陰相關(guān)的因素是年齡較輕和基因A型，HBeAg陰性的患者中，HBsAg轉(zhuǎn)陰與HBV DNA和HBsAg基線水平則顯著相關(guān)[16]。本研究中，低水平組和中等水平組年齡較大，但HBsAg轉(zhuǎn)陰率反而較高，與上述研究不符。閆一杰[17]等做的Logistic回歸分析和受試者工作特征曲線分析篩選了影響HBsAg清除率的相關(guān)因素，表明性別對HBsAg清除率無影響；年齡和基線水平的HBV DNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶也對HBsAg清除率無明顯影響。

本研究顯示，HBsAg

另外，本研究中低水平組在停用Peg-IFN-α?xí)r無一例HBsAg發(fā)生轉(zhuǎn)換，停藥后隨訪12周～48周，51.7%的患者發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)換。在一項(xiàng)納入101例HBsAg已轉(zhuǎn)陰的患者進(jìn)行長期隨訪中，結(jié)果表明在清除HBsAg的10年內(nèi)，可能78.2%的患者產(chǎn)生HBsAb[21]。所以停用Peg-IFN-α?xí)rHBsAb不會立刻出現(xiàn)，隨著隨訪時間的延長及乙肝疫苗的應(yīng)用，HBsAg轉(zhuǎn)換率會逐漸升高。

本研究中極少數(shù)患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常、乏力、眩暈、血小板下降，均在停藥及對癥處理后恢復(fù)，有較好的安全性。

綜上，基線HBsAg<100IU/mL的慢性乙型肝炎患者較以往定義的優(yōu)勢人群(HBsAg<1500IU/mL)有明顯更高的臨床治愈率。所以對于HBsAg<100IU/mL的經(jīng)治或初治患者可推薦其使用Peg-IFN-α治療提高臨床治愈率，并可通過早期HBsAg下降程度來預(yù)測HBsAg轉(zhuǎn)陰率。而對于基線100IU/mL