田龍 閆潔誠(chéng) 胡逸民

0 引言

錐形束CT(cone beam CT,CBCT)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于圖像引導(dǎo)放療中[1-3]，尤其在前列腺癌容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(volume modulated arc therapy,VMAT)之前，可以依據(jù)治療中靶區(qū)位移的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)調(diào)整擺位，從而提高治療精度。

影響CBCT校準(zhǔn)因素很多，除影響較小且可控的人為和機(jī)械等主觀因素外，仍可能存在諸多不穩(wěn)定客觀因素，例如：直腸肌肉張力、腹內(nèi)壓(intra-abdominal pressure,IAP)和盆腔骨骼。

直腸肌肉中直腸不隨意肌主要包括持續(xù)不自主弱收縮舒張的直腸內(nèi)括約肌和向下構(gòu)成聯(lián)合縱肌協(xié)助括約肌運(yùn)動(dòng)的直腸縱肌[4]，不隨意肌的運(yùn)動(dòng)可能是造成靶區(qū)位移因素之一；膀胱內(nèi)壓所代表的腹腔內(nèi)壓力可能對(duì)靶區(qū)位移產(chǎn)生影響；由骶骨、尾骨和雙側(cè)髖骨構(gòu)成的骨環(huán)雖然未對(duì)靶區(qū)位移造成直接影響，但可能會(huì)通過(guò)影響CBCT校準(zhǔn)數(shù)據(jù)間接地造成了位移誤差。因此，探究并量化3個(gè)客觀因素對(duì)CBCT校準(zhǔn)影響顯得尤為重要，并且國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)和研究。

本試驗(yàn)通過(guò)記錄CBCT校準(zhǔn)和3個(gè)客觀因素?cái)?shù)據(jù)，采用回歸分析研究其間關(guān)系，主要目的為：(1)探究各方向上主要影響因素；(2)通過(guò)客觀因素量化值和回歸方程預(yù)測(cè)靶區(qū)位移，從而優(yōu)化放療計(jì)劃設(shè)計(jì)；(3)采取科學(xué)可行的手段削弱客觀因素影響，從而在未來(lái)降低CBCT校準(zhǔn)誤差，即減少治療中靶區(qū)位移。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

篩選2018年9月—2019年9月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科收治住院的前列腺癌術(shù)后患者10名(中位年齡65.6歲，52～73歲)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后插入尿管；②身體質(zhì)量指數(shù)(body index mass,BIM)在18～25之間，且無(wú)腹腔積液；③生殖泌尿系統(tǒng)其他功能和除前列腺特異性抗原外，其他生理生化指標(biāo)均正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①前列腺肥大，嚴(yán)重鈣化；②直腸息肉，痔瘡(不利于標(biāo)記物植入)；③其他不利于放療的疾病。

患者Gleason評(píng)分[5]：≤6分1例，7分1例，≥8分8例。所有患者自愿簽署知情同意書(shū)，本試驗(yàn)經(jīng)過(guò)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 設(shè)備與方法

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)備

(1) 配備CBCT可執(zhí)行VMAT的醫(yī)科達(dá)Synergy加速器(醫(yī)科達(dá)，瑞典)；(2)Visicoil helical線(xiàn)性金標(biāo)記物(IBA，比利時(shí))；(3)Aixplore彩色多普勒超聲診斷儀(SuperSonic，法國(guó))；(4)VBM氣囊測(cè)壓表(VBM，德國(guó))。

1.2.2 圖像引導(dǎo)放療

(1) 標(biāo)記物植入。治療開(kāi)始前，采用經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)術(shù)和細(xì)針抽吸術(shù)[6-8]將3枚標(biāo)記物植入前列腺癌靶區(qū)不同層面，三維空間間距≥15 mm。

(2) 計(jì)劃CT掃描。采用仰臥位行盆部掃描，除前列腺區(qū)域0.5 mm外，其他區(qū)域?qū)雍? mm，以保證靶區(qū)分辨率。要求禁飲食，膀胱、直腸完全排空，且歷次治療狀態(tài)相同[9]。

(3) 計(jì)劃設(shè)計(jì)。采用Monaco計(jì)劃系統(tǒng)，影像學(xué)可見(jiàn)前列腺(精囊腺視情況而定)及包膜腫瘤區(qū)域定義為大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)；影像學(xué)可見(jiàn)盆腔腫大淋巴結(jié)定義為盆腔陽(yáng)性淋巴結(jié)GTV(lymph node GTV,GTV_nd)；前列腺(精囊腺視情況而定)和相關(guān)淋巴結(jié)引流區(qū)定義為臨床腫瘤體積(clinical target volume,CTV)；CTV邊界基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.8 cm(后方0.5 cm，以保護(hù)直腸)定義為計(jì)劃腫瘤體積(planning target volume,PTV)。PTV處方為67.5 Gy/25次，每周5次，治療模式選擇Pareto模式下1F2A(一野二弧)，每弧最大子野數(shù)為100。

(4) CBCT掃描。正式治療開(kāi)始后每位患者共接受10次分次治療前CBCT掃描(每周2次)，校準(zhǔn)數(shù)據(jù)均用于調(diào)整擺位。記錄并計(jì)算每位患者每個(gè)方向上10次CBCT校準(zhǔn)位移平均值。

1.2.3 直腸肌肉張力測(cè)量

于加速器機(jī)床上同治療時(shí)狀態(tài)，每位患者共接受10次分次治療前B超測(cè)量(每周2次)。利用2～10 MHz高頻線(xiàn)陣探頭測(cè)量3個(gè)方向上直腸肌肉楊氏模量值：于左/右側(cè)股骨頭正下方2 cm，視患者脂肪厚度設(shè)置深度15～25 cm處測(cè)量左右方向上直腸肌肉回聲及肌纖維走行；于恥骨聯(lián)合正下方2 cm，視患者脂肪厚度設(shè)置深度5～10 cm處測(cè)量前后方向上回聲及肌纖維走行；于肛門(mén)，設(shè)置深度2～3 cm處測(cè)量頭腳方向上回聲及肌纖維走行。選擇剪切波超聲彈性成像(shear wave elastography，SWE)模式，設(shè)置13 mm×13 mm方形選擇框于測(cè)量肌肉處。方形選擇框內(nèi)顏色填充均勻約10 s后凍結(jié)圖像，開(kāi)啟Q-BOX功能將測(cè)量區(qū)域設(shè)置為直徑5 mm圓形選擇框，自動(dòng)計(jì)算該選擇框內(nèi)肌肉組織楊氏模量值[10-12]。記錄并計(jì)算每位患者每個(gè)方向上10次SWE計(jì)算的楊氏模量值平均值。

1.2.4 IAP測(cè)量

于加速器機(jī)床上同治療時(shí)狀態(tài)，每位患者共接受10次分次治療前IAP測(cè)量(每周2次)。對(duì)已插入弗雷氏尿管的患者，由護(hù)士利用氣囊測(cè)壓表，按照IAP標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法和流程測(cè)量膀胱內(nèi)壓并通過(guò)換算公式得到IAP[13-14]。記錄并計(jì)算每位患者10次IAP平均值。

1.2.5 盆腔骨骼影響計(jì)算

利用3枚標(biāo)記物CBCT校準(zhǔn)位移和Bernchou等[15]開(kāi)發(fā)算法量化盆腔骨骼影響，即計(jì)算誤差均方根(root mean square,RMS)。RMS為利用CBCT投影圖像所計(jì)算出的因盆腔骨骼導(dǎo)致的射線(xiàn)衰減對(duì)3枚標(biāo)記物中心點(diǎn)校準(zhǔn)精度所造成的影響和誤差。例如：第i張CBCT投影圖像3枚標(biāo)記物中心點(diǎn)左右方向上RMS算法如式(1)所示。

(1)

式中：i為CBCT投影圖像編號(hào)，本試驗(yàn)CBCT掃描1次共獲得660張投影圖像，即i為1至660中任意整數(shù)數(shù)字；j為標(biāo)記物編號(hào)，j即為1、2、3中任意數(shù)字；n為標(biāo)記物數(shù)量，即n=3；xi,j為第i張CBCT投影圖像上，編號(hào)為j的標(biāo)記物左右方向上CBCT校準(zhǔn)位移。計(jì)算每位患者每個(gè)方向上，每次CBCT校準(zhǔn)后660張投影圖像RMS平均值和10次CBCT校準(zhǔn)后總平均值：RMS盆腔骨骼。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理。

② 采用Pearson法分析3個(gè)方向上CBCT校準(zhǔn)位移同直腸肌肉張力等3個(gè)單因素之間關(guān)系，計(jì)算相關(guān)性系數(shù)R(R絕對(duì)值于0～0.1間為無(wú)相關(guān)性，0.1～0.4為弱相關(guān)，0.4～0.6為中度相關(guān)，0.6～1為強(qiáng)相關(guān))，顯著性檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)(α=0.05)，以P<0.05為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

③ 將相關(guān)性分析結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入回歸分析。

2 結(jié)果及分析

2.1 計(jì)量資料描述

計(jì)量資料描述結(jié)果如表1所示，其中所有患者IAP值均處于正常范圍以?xún)?nèi):(5±2.9)mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。

表1 計(jì)量資料描述結(jié)果Table 1 Description results of measurement data

2.2 相關(guān)性分析

患者3個(gè)方向上CBCT校準(zhǔn)位移同直腸肌肉張力、IAP和盆腔骨骼3個(gè)單因素相關(guān)性分析結(jié)果如表2所示。左右方向上，CBCT校準(zhǔn)位移同3個(gè)單因素均呈弱或無(wú)相關(guān)，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；前后方向上，CBCT校準(zhǔn)位移同直腸肌肉張力呈強(qiáng)相關(guān)，同IAP呈中度相關(guān)，結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同盆腔骨骼呈無(wú)相關(guān)，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；頭腳方向上，CBCT校準(zhǔn)位移同IAP呈中度相關(guān)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同直腸肌肉張力和盆腔骨骼均呈弱和無(wú)相關(guān)，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 相關(guān)性分析結(jié)果Table 2 Results of correlation analysis

2.3 回歸分析

前后方向上，對(duì)直腸肌肉張力(X1)和IAP(X2)同CBCT校準(zhǔn)位移(Y)的關(guān)系行多重線(xiàn)性回歸分析。

(1) 模型擬合決定系數(shù)：復(fù)相關(guān)系數(shù)R為0.704，決定系數(shù)R2為0.495，結(jié)合左右兩側(cè)較對(duì)稱(chēng)的標(biāo)準(zhǔn)化殘差直方圖(圖1)和散點(diǎn)基本靠近斜線(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)化殘差P-P圖(圖2)，認(rèn)為模型擬合良好。

圖1 前后方向上標(biāo)準(zhǔn)化殘差直方圖Figure 1 Standardized residual histogram on anterior-posterior direction

圖2 前后方向上標(biāo)準(zhǔn)化殘差P-P圖Figure 2 Standardized residual P-P diagram on anterior-posterior direction

(2) 表3顯示了最終使用的模型中的回歸系數(shù)值及其標(biāo)準(zhǔn)誤差和P值，可以看出直腸肌肉張力對(duì)CBCT校準(zhǔn)位移影響大于IAP。根據(jù)表中各影響因素及偏回歸系數(shù)得出回歸方程：Y=85.266-14.782X1-8.559X2。

頭腳方向上，對(duì)IAP(X)同CBCT校準(zhǔn)位移(Y)的關(guān)系行一元線(xiàn)性回歸分析。

(1) 模型擬合決定系數(shù)：R2為0.837，標(biāo)準(zhǔn)估計(jì)的誤差為0.128，結(jié)合左右兩側(cè)較對(duì)稱(chēng)的標(biāo)準(zhǔn)化殘差直方圖(圖3)和散點(diǎn)基本靠近斜線(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)化殘差P-P圖(圖4)，認(rèn)為模型擬合良好。

圖3 頭腳方向上標(biāo)準(zhǔn)化殘差直方圖Figure 3 Standardized residual histogram onsuperior-inferior direction

圖4 頭腳方向上標(biāo)準(zhǔn)化殘差P-P圖Figure 4 Standardized residual P-P diagram onsuperior-inferior direction

(2) 表3顯示了最終使用的模型中的回歸系數(shù)值及其標(biāo)準(zhǔn)誤差和P值，根據(jù)表中影響因素及回歸系數(shù)得出回歸方程：Y=-22.466+17.974X。

表3 回歸系數(shù)Table 3 Regression coefficient

3 討論

直腸肌肉中，左右、前后方向上張力主要來(lái)自不隨意的內(nèi)括約肌運(yùn)動(dòng)，由相關(guān)性分析結(jié)果可見(jiàn)，內(nèi)括約肌左右方向上張力對(duì)前列腺癌靶區(qū)左右方向位移影響很小，但前后方向上張力是造成靶區(qū)前后方向位移的主要原因；頭腳方向上張力主要來(lái)自不隨意的直腸縱肌運(yùn)動(dòng)，由相關(guān)性分析結(jié)果可見(jiàn)，直腸縱肌頭腳方向上張力對(duì)前列腺癌靶區(qū)頭腳方向上位移影響很小。因此，如何限制內(nèi)擴(kuò)約肌運(yùn)動(dòng)對(duì)降低前列腺癌靶區(qū)前后位移意義重大。

直腸內(nèi)括約肌屬于平滑肌，具有延展性。該肌充分舒張，保證了肛管足夠擴(kuò)張，但內(nèi)括約肌通常處于不自主的持續(xù)收縮狀態(tài)，從而關(guān)閉肛門(mén)避免糞便泄露，這是該肌最主要功能[4]。

內(nèi)括約肌張力易受外界短暫性刺激而增強(qiáng)，例如胃腸脹氣和稀薄大便刺激直腸壺腹，可引起反射性肌張力增強(qiáng)。更重要的是，內(nèi)括約肌具有消化道環(huán)肌固有特性，即易痙攣。一般持續(xù)性有害刺激，均可引起該肌痙攣，例如藥物灌腸、肛隱窩炎、痔核、痢疾、直腸炎以及交感神經(jīng)過(guò)度刺激。持續(xù)性痙攣將會(huì)使該肌組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致永久性攣縮，即內(nèi)括約肌失弛緩癥。由于內(nèi)擴(kuò)約肌受到短暫性或持續(xù)性刺激導(dǎo)致張力變化，會(huì)對(duì)前列腺癌靶區(qū)前后位移造成顯著影響。因此，前列腺癌患者放療前盡量避免受到上述刺激，若有相關(guān)陳舊病史患者應(yīng)盡量治愈后再行放療，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)治療適應(yīng)性訓(xùn)練，減輕心理壓力，以防交感神經(jīng)過(guò)度緊張，從而降低對(duì)前列腺癌靶區(qū)前后位移影響。

正常IAP主要依靠重力、器官形態(tài)和均勻壓力維持[16]。由相關(guān)性分析結(jié)果可見(jiàn)，前列腺癌患者IAP變化是造成靶區(qū)頭腳方向位移的主要原因和前后方向位移的次要原因。

就重力來(lái)說(shuō)，腹腔內(nèi)容物下降，其質(zhì)量會(huì)顯著增加下腹部(例如膀胱、前列腺)壓力。在前列腺癌患者放療中，BMI不僅對(duì)圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)影響較大，而且異常BMI值的肥胖患者腹部脂肪重力伴隨體位或腹內(nèi)容物變化可使下腹部IAP升高3倍。另外，在擺位固定患者過(guò)程中，不確定的熱塑模緊張程度和扣模力度均會(huì)影響腹部脂肪位置。上述影響均會(huì)造成前列腺靶區(qū)顯著位移。就器官形變來(lái)說(shuō)，呼吸運(yùn)動(dòng)，即橫膈膜平復(fù)運(yùn)動(dòng)造成上腹臟器形變對(duì)IAP有一定影響，會(huì)升高下腹部壓力。就均勻壓力來(lái)說(shuō)，腹腔內(nèi)含足夠自由移動(dòng)并維持和傳導(dǎo)正常IAP的液體，若出現(xiàn)腹腔積液現(xiàn)象則會(huì)由液體均勻傳遞壓力并升高下腹部壓力?？傊傲邢侔┗颊叻暖熐靶杩刂艬MI，平靜呼吸且吸除腹腔積液。

本試驗(yàn)納排標(biāo)準(zhǔn)剔除了BMI異常和存在腹腔積液的患者，因此IAP變化主要受到呼吸運(yùn)動(dòng)影響。因此，前列腺癌患者治療時(shí)一定要保證平靜呼吸，避免胸部劇烈運(yùn)動(dòng)，若患有導(dǎo)致呼吸異常的肺、心疾病患者應(yīng)盡量治愈后再行放療，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)呼吸適應(yīng)性訓(xùn)練，從而降低對(duì)前列腺癌靶區(qū)頭腳和前后位移影響。

綜上所述，在左右方向上：3個(gè)影響因素對(duì)前列腺癌CBCT校準(zhǔn)數(shù)據(jù)影響均微弱且不規(guī)律。但多次相似隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明[1-3]，左右方向上CBCT校準(zhǔn)數(shù)據(jù)均較小，故該值經(jīng)多次平均后可作為經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)直接使用。

在前后方向上：主要影響因素為直腸內(nèi)擴(kuò)約肌前后方向運(yùn)動(dòng)造成的直腸肌肉張力變化，次要影響因素為腹部脂肪前后方向重力造成的IAP變化。利用所得回歸方程，可通過(guò)自變量較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CBCT校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。

在頭腳方向上：主要影響因素為呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致器官形變?cè)斐傻腎AP變化。利用所得回歸方程，可通過(guò)自變量較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CBCT校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。

總之，在前后和頭腳兩個(gè)方向上，可通過(guò)量化影響因素和回歸方程，預(yù)測(cè)前列腺癌靶區(qū)位移，從而優(yōu)化放療計(jì)劃設(shè)計(jì)和降低圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)誤差；同時(shí)，未來(lái)可采取必要、可行手段，降低靶區(qū)位移。

另外，本試驗(yàn)所提供的研究思路或許對(duì)其他腫瘤靶區(qū)[17]，例如直腸癌靶區(qū)位移具有參考價(jià)值。

4 結(jié)論

前后方向上直腸肌肉張力和頭腳方向上IAP是造成前列腺癌靶區(qū)位移主要因素，結(jié)果對(duì)優(yōu)化放療計(jì)劃設(shè)計(jì)和提高圖像引導(dǎo)精度具有重要意義，同時(shí)為未來(lái)降低靶區(qū)位移提供了方法學(xué)指導(dǎo)。

試驗(yàn)所取得結(jié)果具有較大臨床價(jià)值，同時(shí)開(kāi)辟了新研究思路，但試驗(yàn)仍具有一定局限性：(1)樣本容量較小，需擴(kuò)大樣本數(shù)量；(2)SWE測(cè)量方法有待改進(jìn)，3個(gè)方向上測(cè)量均通過(guò)不同組織，會(huì)造成測(cè)量誤差，直接經(jīng)肛門(mén)彩超或許能有效解決該問(wèn)題；(3)IAP未分方向，僅測(cè)量了總IAP值，未量化各方向IAP值，尚需研究各方向分壓測(cè)量方法。