丁熠璞，單冬凱，王璽，楊俊杰，陳韻岱，楊霞*

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853；2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071

冠狀動脈功能學(xué)評價是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(atherosclerotic coronary artery disease，CAD，冠心病)診療策略的關(guān)鍵手段。傳統(tǒng)的冠狀動脈CT血管造影(CCTA)檢查已作為診斷CAD的一線手段[1]，然而CCTA僅是解剖學(xué)診斷，對功能學(xué)異常的評估尚存不足。同時，冠脈血管的鈣化會導(dǎo)致部分容積效應(yīng)或偽影，造成CCTA對管腔狹窄程度的高估。因此，在重度鈣化患者中，CCTA診斷冠脈顯著缺血的準(zhǔn)確性和特異性均會受到影響?；贑CTA的血流儲備分?jǐn)?shù)(CT-derived fractional flow reserve，CT-FFR)是一種新興的無創(chuàng)檢測冠狀動脈血流動力學(xué)異常的方法，彌補(bǔ)了CCTA特異性較低的不足，可以更好地指導(dǎo)臨床決策[2-3]，具有廣闊的應(yīng)用前景。多項臨床試驗證實，CT-FFR在診斷冠脈缺血方面優(yōu)于CCTA，具備較高的診斷效能[4-7]。然而，CT-FFR的測量仍需基于冠脈CCTA圖像進(jìn)行管腔邊界識別，不可避免地會受到鈣化的影響，而目前對這種影響的評估仍然存在不足。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在CCTA重建圖像上測量獲取的冠脈周圍脂肪衰減指數(shù)(fat attenuation index，F(xiàn)AI)可作為一種新的血管炎癥影像學(xué)標(biāo)志物[8]。在急性冠脈綜合征中，罪犯病變的冠脈周圍FAI高于非罪犯病變[8]。冠脈周圍FAI與總斑塊體積及直徑狹窄率聯(lián)合預(yù)測冠脈缺血具有較高的準(zhǔn)確性[9]。此外，冠脈周圍FAI升高還與心血管不良預(yù)后相關(guān)[10]。由于冠脈周圍脂肪主要位于冠脈外膜之外，圖像受鈣化容積效應(yīng)的影響較小，應(yīng)用該指標(biāo)評價病變特點時為冠狀動脈重度鈣化患者帶來了額外的價值。本研究探討了重度鈣化對CT-FFR診斷冠脈顯著缺血的影響，并進(jìn)一步分析了冠脈周圍FAI對重度鈣化冠脈血管血流動力學(xué)異常的增量診斷價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2017年1月－2019年12月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心因疑似冠心病行CCTA檢查的患者共99例(124支冠脈主支血管)進(jìn)行回顧性分析，所有患者于CCTA檢查后1個月內(nèi)接受有創(chuàng)冠脈造影及FFR檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡＜30歲；(2)經(jīng)皮冠狀動脈介入或冠狀動脈旁路移植手術(shù)史；(3)影像質(zhì)量差、無法分析CT-FFR或冠脈周圍FAI。本研究已經(jīng)通過解放軍總醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)。

1.2資料收集 系統(tǒng)收集患者的臨床基線數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、心血管危險因素(包括高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙史)。所有危險因素定義均按指南推薦的定義執(zhí)行[11-13]。

1.3CT掃描 使用第二代雙源CT(Somatom Definition Flash，Siemens Medical Solutions，F(xiàn)orchheim，Germany)進(jìn)行掃描。掃描步驟由CT平掃和增強(qiáng)掃描組成。在整個掃描過程中進(jìn)行心電持續(xù)監(jiān)測，心率＞70次/min時，靜脈給予鹽酸艾司洛爾50～100 mg。掃描前指導(dǎo)患者屏氣以避免呼吸偽影，舌下含服硝酸甘油以確保血管擴(kuò)張。平掃完成后，測量冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcium score，CACS)，并定位心臟的掃描范圍。增強(qiáng)掃描時，在肘前靜脈以5 ml/s的速度靜脈注射非離子型造影劑(Ultravist?，370 mgI/ml，Schering AG，德國拜耳公司)。掃描參數(shù)如下：探測器準(zhǔn)直2 mm×128 mm×0.6 mm；管電流290～560 mA/轉(zhuǎn)；管電壓80～120 kV(取決于BMI)。

1.4圖像后處理 所有掃描圖像被傳送到專用后處理工作站(synoMultiModality Workplace，syngoMMWP VE40A，Siemens，Germany)，由兩名經(jīng)驗豐富且對患者的臨床情況不知情的心內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行分析。根據(jù)美國心臟協(xié)會的分類，冠狀動脈被劃分為17段，所有直徑＞2 mm的血管節(jié)段均納入分析[14]。鈣化定義為3個相鄰像素＞130 HU。標(biāo)記每支冠狀動脈中的所有鈣化病變，并采用Agatston方法[15]計算血管水平CACS。依據(jù)CACS的四分位數(shù)，將患者分為輕中度鈣化(第1～3四分位區(qū)間，Q1-Q3)和重度鈣化(第4四分位區(qū)間，Q4)兩組。

1.5冠脈周圍FAI 在專用工作站(Anythink CT，Coronary Artery Analysis，version 1.01，CREALIFE，China)對行FFR檢測的冠脈血管進(jìn)行冠脈周圍FAI測量。冠脈周圍脂肪組織測量及FAI測量采用Antonopoulos等[8]描述的方法。冠脈周圍脂肪組織定義為距離血管壁外周等于血管直徑的徑向距離內(nèi)的脂肪組織(圖1)。冠脈周圍脂肪組織測量范圍為從冠脈開口處10 mm到此后40 mm。脂肪組織的CT值定義為–190到–30 HU。冠脈周圍FAI測量值觀察者內(nèi)和觀察者間一致性良好(r觀察者內(nèi)=0.96；r觀察者間=0.97)。

圖1 FAI測量方法Fig.1 FAI measurement

1.6有創(chuàng)冠狀動脈造影術(shù)(invasive coronary angiography，ICA)及FFR檢測 ICA檢查按照標(biāo)準(zhǔn)流程，由股動脈或橈動脈穿刺實施。對所有狹窄程度在30%～90%的主要冠狀動脈分支進(jìn)行FFR檢測以評估血管重建的必要性。通過6F或7F導(dǎo)管將壓力導(dǎo)絲(PressureWire Certus, St. Jude Medical)送入冠狀動脈后進(jìn)行FFR測量。經(jīng)肘正中靜脈以140～180 μg/(kg·min)的速度注射三磷酸腺苷(ATP)以使冠狀動脈達(dá)到充血狀態(tài)。注射ATP后，記錄充血穩(wěn)定狀態(tài)下最低的穩(wěn)定FFR值。FFR值為冠狀動脈內(nèi)遠(yuǎn)端壓力與近端壓力的比值。單支血管FFR≤0.8診斷為血管水平冠脈顯著缺血，即出現(xiàn)血流動力學(xué)異常的標(biāo)志。據(jù)此將患者分為FFR≤0.8組與FFR＞0.8組。

1.7CT-FFR計算 對實施有創(chuàng)FFR檢查的所有對應(yīng)冠脈進(jìn)行CT-FFR檢測，數(shù)據(jù)通過人工智能軟件(DeepFFR V1.0.0, Beijing CuraCloud Technology Co., Ltd., Beijing, China)計算獲得。此軟件利用原始CCTA成像來測量人工智能模型中的模擬FFR值[16]。病變特異性CT-FFR定義為距病變遠(yuǎn)端10～20 mm處的FFR值。

1.8統(tǒng)計學(xué)處理 采用MedCalc(version 15.2.2；MedCalc Software，Mariakerke，Belgium)和SPSS(version 22.0；IBM Corporation，Armonk，NY，USA)進(jìn)行統(tǒng)計分析。分別從患者水平及血管水平對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)變量以±s或M(Q1，Q3)表示，組間比較若為正態(tài)分布，則采用t檢驗，若為非正態(tài)分布，則采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。繪制ROC曲線并進(jìn)一步計算曲線下面積(AUC)的95%置信區(qū)間(95%CI)以評估診斷性能，并計算相應(yīng)的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，臨界值由約登指數(shù)的最大值決定。為了確定最優(yōu)模型，采用邏輯回歸分析對單因素模型和多因素模型進(jìn)行評價；采用DeLong方法比較AUC[17]。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基線資料比較 本研究納入99例患者，共計124支冠脈主支血管。患者年齡為(61.6±5.5)歲，其中，男65例(65.7%)，女34例(34.3%)。99例患者的心血管疾病危險因素包括高血壓63例(63.6%)、糖尿病34例(34.3%)、高脂血癥44例(44.4%)、吸煙29例(29.3%)。

2.2不同F(xiàn)FR組的冠脈血管影像特征比較 血管水平上，F(xiàn)FR≤0.8組的單支血管CACS (85.80，95%CI 6.75～0.977vs. 42.50，95%CI 0.60～110.20，P＜0.05)、冠脈狹窄程度(63.8%±9.9%vs. 57.6%±9.5%，P＜0.01)等CT血管特征與FFR＞0.8組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。FFR≤0.8組的冠脈周圍FAI明顯高于FFR＞0.8組(–73.3±9.5vs. –80.6±7.5，P＜0.01)，而CT-FFR值明顯低于FFR＞0.8組(0.77±0.04vs.0.86±0.04，P＜0.01)(表1)。此外，圖2從血管水平展示了在不同鈣化分層中CT-FFR的漏診情況，在鈣化四分位分層的Q1-Q4中，漏診病例數(shù)分別為1、2、1和5例，Q4漏診數(shù)量最多且漏診率最高。

表1 不同F(xiàn)FR組的冠脈血管影像特征Tab.1 Imaging features of coronary artery in different FFR groups

圖2 CT-FFR在血管水平CACS的四分位分層中的漏診病例數(shù)Fig.2 Number of missed diagnosis with CT-FFR among quartiles of CACS

2.3不同鈣化嚴(yán)重程度組的血管影像特征差異依據(jù)鈣化的嚴(yán)重程度，我們比較了不同F(xiàn)FR組的血管特征參數(shù)。在輕中度鈣化組中，F(xiàn)FR≤0.8組的冠脈狹窄率明顯高于FFR＞0.8組，而CT-FFR明顯低于FFR＞0.8組，但兩組冠脈周圍FAI差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[(–75.69±9.79) HUvs. (–80.08±7.06) HU，P=0.061]。在重度鈣化組中，F(xiàn)FR≤0.8組的冠脈周圍FAI明顯高于FFR＞0.8組[(–69.75±8.19) HUvs.(–82.77±9.30) HU，P=0.000]，CT-FFR仍明顯低于FFR＞0.8組，但兩組的冠脈狹窄率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 不同鈣化嚴(yán)重程度組的冠脈血管影像學(xué)特征Tab.2 Imaging features of coronary artery with different severity of calcification

2.4CT-FFR與冠脈周圍FAI的診斷效能比較 單因素分析顯示，兩組間CT-FFR和冠脈周圍FAI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，采用診斷試驗進(jìn)一步分析此兩項指標(biāo)的診斷效能。結(jié)果顯示，CT-FFR單獨應(yīng)用在輕中度鈣化組和重度鈣化組中均體現(xiàn)出了高敏感度及高陰性預(yù)測值，而在重度鈣化組中特異度明顯下降，由80.3%降至50.0%。聯(lián)合應(yīng)用冠脈周圍FAI時，在兩組中的診斷特異度均明顯提升(表3)。圖3進(jìn)一步以ROC曲線分析CT-FFR聯(lián)合FAI對診斷效能的提升作用。在輕中度鈣化組中，單獨應(yīng)用CT-FFR即可表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷效能(AUC=0.936)，將其與冠脈周圍FAI聯(lián)合時，診斷效能并未出現(xiàn)明顯提升(AUC=0.938，95%CI 0.868～0.977vs.AUC=0.936，95%CI 0.865～0.976，P=0.861)；而在重度鈣化組中，CT-FFR在確定血流動力學(xué)異常方面僅具有中等的診斷效能(AUC=0.767)，CTFFR聯(lián)合冠脈周圍FAI后診斷效能得到了明顯提升(AUC=0.917，95%CI 0.760～0.985vs. AUC=0.767，95%CI 0.581～0.899，P=0.046)。

圖3 CT-FFR單獨應(yīng)用及聯(lián)合冠脈周圍FAI對血流動力學(xué)異常的診斷效能比較Fig.3 Comparison of diagnostic performances between CT-FFR+pericoronary FAI and CT-FFR alone

表3 不同鈣化嚴(yán)重程度組中CT-FFR單獨應(yīng)用及聯(lián)合冠脈周圍FAI的診斷效能Tab.3 Diagnostic performance of CT-FFR and CT-FFR+ pericoronary FAI for different severity of calcification

3 討 論

本研究分析了鈣化對CT-FFR技術(shù)診斷冠脈血流動力學(xué)異常的影響，并探討了冠脈周圍FAI對CTFFR診斷效能的增量價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與輕中度鈣化血管相比，CT-FFR在重度鈣化血管中對冠脈血流動力學(xué)異常的診斷效能明顯降低，而聯(lián)合應(yīng)用冠脈周圍FAI后，其診斷重度鈣化血管血流動力學(xué)異常的效能得到明顯提升。

CT-FFR在血流動力學(xué)異常CAD診斷中的價值已在多項大規(guī)模臨床研究中得到了驗證[5-7]。PLATFORM研究[4]也發(fā)現(xiàn)，CT-FFR技術(shù)在臨床診療路徑中可有效減少不必要的有創(chuàng)ICA，造影發(fā)現(xiàn)的陰性患者比例從常規(guī)流程的73.7%降至CT-FFR指導(dǎo)組的12.4%，且1年隨訪的不良結(jié)局無明顯增加。但由于CT-FFR技術(shù)的測算均基于CCTA后處理圖像，因此，嚴(yán)重的鈣化很有可能會影響其結(jié)果的準(zhǔn)確性。在NXT子研究[18]中，CT-FFR對重度與輕度鈣化血管的診斷能力差異無統(tǒng)計學(xué)意義(AUC：0.91vs. 0.95，P=0.65)，無論在何種鈣化程度下，CT-FFR的診斷效能均高于CCTA。同樣，在DISCOVERY-FLOW研究[6]中，對于存在鈣化相關(guān)偽影的血管，CT-FFR在診斷血流動力學(xué)異常方面優(yōu)于CCTA，準(zhǔn)確度和特異度均更高。但在本研究中，CT-FFR在重度鈣化血管中未能重復(fù)此結(jié)果，一方面可能基于機(jī)器學(xué)習(xí)的CT-FFR結(jié)果與基于流體動力學(xué)算法得到的結(jié)果不同，另一方面可能是由于本研究鈣化嚴(yán)重程度的具體分層不同于其他前期研究。此外，本研究在重建提取3D冠脈樹時，研究人員仍需手動描記血管邊界，從而不可避免地高估病變，導(dǎo)致CT-FFR診斷特異度降低。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的CT-FFR技術(shù)是一種檢測冠脈血流動力學(xué)異常的新方法，部分研究已經(jīng)使用此技術(shù)評估冠脈功能學(xué)異常并指導(dǎo)臨床實踐[16,19-20]。該技術(shù)無需復(fù)雜的血流動力學(xué)算法，主要關(guān)注的是人工智能模型在影像分析中的應(yīng)用。Tesche等[19]研究了CT-FFR對不同程度鈣化的診斷能力，發(fā)現(xiàn)其較CCTA具有更好的診斷價值。然而，當(dāng)CACS＞400分時，CT-FFR的診斷效能較CACS＜400分時明顯下降(AUC：0.71vs. 0.85，P=0.04)，提示CT-FFR的診斷準(zhǔn)確性受重度鈣化的影響而明顯下降。該結(jié)果與本研究相似，可能均是由相同的技術(shù)手段和無法避免的手動圖像處理過程所造成的。因此，CT-FFR也不是一種能夠完美應(yīng)用于各種場景的技術(shù)。

冠脈周圍FAI作為一種與CAD和心臟風(fēng)險相關(guān)的新型影像學(xué)標(biāo)志物越來越受到關(guān)注。冠脈周圍脂肪可能會向血管內(nèi)皮和循環(huán)中釋放大量炎性因子，導(dǎo)致局部血管炎癥。相反，血管炎癥也會影響冠脈周圍脂肪，導(dǎo)致脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為“水相”，表現(xiàn)為CT值的增加。因此，與血管炎癥相關(guān)的CT值變化可以作為CAD風(fēng)險分層的有效影像學(xué)指標(biāo)。Antonopoulos等[8]發(fā)現(xiàn)，CAD患者與健康受試者在冠脈周圍FAI方面存在差異，急性心肌梗死患者與穩(wěn)定型心絞痛患者之間也存在明顯差異。此外，CRISP CT研究[10]提示，冠脈周圍FAI可較好地預(yù)測全因死亡和心源性死亡。

前期研究發(fā)現(xiàn)，冠脈周圍脂肪與CAD的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，且可能與較低的有創(chuàng)FFR值相關(guān)[21]?？赡艿脑蚴牵c整體心外膜脂肪相比，冠脈周圍脂肪對冠脈病變的作用更強(qiáng)且更為直接。Shan等[22]發(fā)現(xiàn)，與整體心外膜脂肪體積相比，前降支血管周圍脂肪體積在預(yù)測心肌缺血方面具有更好的潛力，主要是由于冠脈周圍脂肪接受了炎癥血管節(jié)段所釋放的炎性因子，從而影響了脂肪細(xì)胞的正常分化、增殖和脂解。此外，升高的冠脈周圍FAI被認(rèn)為是冠脈周圍脂肪水腫的標(biāo)志[8]，而冠脈周圍脂肪的變化則受血管炎癥的影響。由于血管炎癥是內(nèi)皮功能障礙的重要原因，如果冠脈斑塊病變引起狹窄段的舒張功能受損，則有創(chuàng)FFR會呈現(xiàn)陽性結(jié)果。因此，冠脈周圍FAI與血流動力學(xué)紊亂之間存在潛在的臨床相關(guān)性。當(dāng)FFR為陽性時，冠脈周圍FAI值較高。冠脈周圍FAI聯(lián)合總斑塊體積和最大直徑狹窄率對血流動力學(xué)異常CAD的診斷準(zhǔn)確性較高，表明血管外影像學(xué)指標(biāo)冠脈周圍FAI可用于CAD的診斷及預(yù)后評估[9]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合冠脈周圍FAI后，重度鈣化組中CT-FFR的診斷效能從0.767提升至0.917，表明此指標(biāo)可以較好地對冠狀動脈病變的整體血流動力學(xué)變化提供額外信息，且受管腔內(nèi)鈣化容積效應(yīng)的影響較小。

但需要注意的是，單獨應(yīng)用冠脈周圍FAI診斷血流動力學(xué)異常仍存有局限。在輕中度鈣化血管中，冠脈周圍FAI的敏感度僅為54.6%，AUC為0.642。在重度鈣化患者中，冠脈周圍FAI的敏感度增加至86.7%，這可能與重度鈣化組中FFR陽性樣本數(shù)量少有關(guān)。由于彌漫性鈣化與活躍的血管炎癥反應(yīng)有關(guān)，因此冠脈周圍FAI在此類病變周圍可能增高，有助于在重度鈣化患者中發(fā)現(xiàn)更多的潛在陽性病例。此外，本研究中重度鈣化患者較少，且重度鈣化患者中FAI值偏低的陰性患者比例較高，因此計算所得FAI特異度較實際增高。與單獨應(yīng)用CTFFR比較，CT-FFR聯(lián)合冠脈周圍FAI對冠脈血流動力學(xué)異常的診斷效能更高，提示重度鈣化的血管不僅需要進(jìn)行CT-FFR檢測，還需要評估冠脈周圍FAI以進(jìn)行綜合分析。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究為小樣本的回顧性研究，總體FFR陽性樣本的數(shù)量相對較少。從樣本人群來看，由于所有患者均接受ICA和FFR檢查，大多數(shù)患者處于高危CAD風(fēng)險分層，與更廣泛的中低危人群在危險因素譜的分布上存有差異，冠脈周圍FAI的應(yīng)用場景存在局限性。其次，本研究采用的CT-FFR技術(shù)基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法，與流體力學(xué)算法得到的CT-FFR結(jié)果孰優(yōu)孰劣尚不清楚。最后，在個別極重度鈣化的血管中，部分鈣化容積效應(yīng)可能會干擾血管外膜的觀察，導(dǎo)致局部冠脈周圍FAI增加，雖然研究中進(jìn)行了圖像的精細(xì)處理，但這部分鈣化對結(jié)果的影響還缺少數(shù)據(jù)支持，在血管水平CACS達(dá)到200分的以上的冠脈血管中，應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行冠脈周圍FAI的測量。

綜上所述，在重度鈣化的冠脈血管中，與單獨應(yīng)用CT-FFR相比，CT-FFR聯(lián)合冠脈周圍FAI對血流動力學(xué)異常的CAD的診斷具有增量價值，冠脈周圍FAI可為血流動力學(xué)異常的評估提供更全面的信息。