馮永靜，姜佩佩，周楠，胡清，孫雙雙，胡婭莉，周正揚(yáng)*

育齡期女性不孕的發(fā)病人數(shù)在逐年上升，其中以繼發(fā)性不孕最為常見，主要原因為機(jī)械損傷和感染［1］。宮腔損傷可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化［2］，使內(nèi)膜厚度變薄，血管發(fā)育不良，且宮腔損傷通過纖維化進(jìn)行愈合，會導(dǎo)致子宮腔的收縮并加劇子宮內(nèi)膜的破壞，最終導(dǎo)致正常解剖結(jié)構(gòu)的破壞，使子宮內(nèi)膜容受性降低，使胚胎難以著床，導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)或植入失?。?-4］。及時評估子宮內(nèi)膜纖維化并進(jìn)行抗纖維化治療有助于子宮內(nèi)膜的重建和修復(fù)［5-6］。MRI由于其對軟組織顯像的優(yōu)越性，可以通過無創(chuàng)的方式明確分辨子宮的各解剖層，通過多方位動態(tài)成像實(shí)現(xiàn)子宮結(jié)構(gòu)和輪廓的可視化。本研究的目的是探究子宮內(nèi)膜纖維化引起的子宮結(jié)構(gòu)改變在MRI上的表現(xiàn)，協(xié)助臨床整體把握子宮內(nèi)膜纖維化引起的子宮結(jié)構(gòu)改變。

1 材料與方法

1.1 一般情況

從2018年9月至2020年1月，本研究前瞻性納入了53例經(jīng)宮腔鏡檢查證實(shí)子宮內(nèi)膜纖維化的不孕癥患者，年齡27～43歲，平均(33.6±3.9)歲。并招募34名健康的育齡期女性作為健康對照組，年齡24～35歲，平均(28.4±3.4)歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：2019-051-01)，所有參與者都簽署了書面知情同意書。

患者的納入標(biāo)椎：①臨床有過刮宮史或?qū)m腔粘連分離術(shù)病史，宮腔鏡下看到子宮內(nèi)膜的瘢痕組織；②沒有其他嚴(yán)重的子宮疾病，如較大的子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜結(jié)核或嚴(yán)重的先天性宮腔畸形；③卵巢功能正常；④在月經(jīng)周期的圍排卵期，超聲提示有優(yōu)勢卵；⑤沒有MRI檢查禁忌證，如心臟起搏器、人工耳蝸、幽閉恐懼癥等。

志愿者的納入標(biāo)椎：①月經(jīng)周期及月經(jīng)量正常的育齡期女性；②沒有子宮疾病，如子宮腺肌癥、子宮腫瘤和宮腔感染等；③沒有流產(chǎn)、刮宮和其他宮腔損傷的病史；④在月經(jīng)周期的圍排卵期，超聲提示有優(yōu)勢卵；④沒有MRI檢查的禁忌證。

1.2 檢查方法

所有的掃描均在一臺3.0 T的MRI儀器(Ingenia，Phil ips Heal t hcar e，Best，t he Net her l ands)上進(jìn)行，使用16通道體部線圈，采取仰臥位頭先進(jìn)。志愿者及入組患者在進(jìn)行MRI檢查前需排空膀胱，以避免膀胱過度充盈引起的運(yùn)動偽影。掃描序列包括矢狀位T2加權(quán)成像［TR=1700～5000 ms，TE=100 ms，矩陣大小=200×166，掃描野=120 mm×120 mm，層厚=3 mm，層間距=0.3 mm，信號平均次數(shù)(number of signal averaged，NSA)=1.1］；冠狀位脂肪抑制T2加權(quán)成像(TR=3000～5000 ms，TE=80 ms，矩陣大小=200×167，掃描野=120 mm×120 mm，層厚=2 mm，層間距=0.2 mm，NSA=2)。

1.3 圖像分析

所有的圖像由兩名放射科醫(yī)生進(jìn)行獨(dú)立分析，他們對患者的臨床信息都不知情。子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness，EMT)、結(jié)合帶厚度(junctional zone thickness，JZT)及宮腔長徑(l ength of uterine cavity，LUC)的測量是通過醫(yī)院工作站的通信系統(tǒng)(picture achieving and communication system，PACS)，在子宮矢狀位T2加權(quán)圖像的正中矢狀面上進(jìn)行。EMT的測量是測量垂直于子宮長軸方向的子宮內(nèi)膜上下徑長度，即子宮中央的內(nèi)膜高信號區(qū)與肌層低信號交界處之間的距離，選取的是子宮內(nèi)膜最厚的位置；JZT的計算是分別測量出子宮前壁、子宮后壁和宮底結(jié)合帶的厚度，然后將其平均值定義為JZT；LUC的測定是測量宮底至子宮峽部的距離(圖1)。并將兩位放射科醫(yī)生測量的數(shù)據(jù)的平均值作為最后的結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析使用SPSS 22.0軟件。測定結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗對患者和正常志愿者之間的子宮解剖參數(shù)的差異進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。使用二元Logist ic回歸分析對單因素分析(獨(dú)立樣本t檢驗)有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)建立聯(lián)合模型，使用ROC對各參數(shù)的診斷效能進(jìn)行評價。使用Z檢驗對聯(lián)合模型和解剖參數(shù)的AUC值(ROC曲線下面積)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮結(jié)構(gòu)的改變

MRI可以對子宮結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體評估。矢狀位T2加權(quán)圖像可以清晰地顯示子宮的3層解剖結(jié)構(gòu)。圖2是一位患者和一位志愿者的T2加權(quán)圖像。矢狀位圖像上可以看到子宮內(nèi)膜纖維化患者的子宮內(nèi)膜變薄、結(jié)合帶增厚紊亂和宮腔縮短，冠狀位可以更直觀地顯示出宮腔短縮，子宮下段變細(xì)變窄，宮頸拉長?；颊吆驼Ｖ驹刚叩淖訉m解剖參數(shù)的差異見表1?；颊叩腅MT明顯低于正常志愿者(P＜0.01)，患者的LUC明顯低于正常志愿者(P＜0.01)，患者的JZT明顯高于正常志愿者(P＜0.01)。

表1 患者和正常志愿者子宮解剖數(shù)據(jù)的差異Tab.1 Difference of uterine anatomical parameters between patients and healthy volunteers

2.2 解剖參數(shù)及聯(lián)合模型對子宮內(nèi)膜纖維化的診斷效能

使用二元Logist ic回歸分析建立EMT、LUC和JZT相結(jié)合的聯(lián)合模型。如表2所示，EMT、LUC、JZT及聯(lián)合模型對子宮內(nèi)膜纖維化均具有較好的診斷效能。聯(lián)合模型的診斷效能明顯高于單獨(dú)參數(shù)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)。圖3是聯(lián)合模型的ROC曲線圖。

表2 EMT、LUC、JZT及聯(lián)合模型評估子宮內(nèi)膜纖維化的診斷效能參數(shù)Tab.2 Performance of uterine anatomical parameters and multivariate model in evaluating endometrial fibrosis

圖3 EMT、LUC及JZT聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜纖維化的ROC曲線Fig.3 Receiver operating characteristic (ROC)analysis of the combination of EMT,LUCand JZT in diagnosing endometrial fibrosis.

2.3 宮腔鏡下的子宮腔

宮腔鏡可以看到宮腔表面的改變?；颊叩膶m腔鏡檢查都可以看到蒼白的子宮內(nèi)膜和致密的纖維瘢痕組織布滿整個宮腔。宮腔失去了原本的柔軟性，變得僵硬沒有彈性。圖4是一名入組患者的宮腔鏡圖片。

圖4 一名患者的宮腔鏡圖片，可以看到宮底和子宮中下段宮腔內(nèi)的瘢痕組織Fig.4 Hysteroscopy images of a patient.Dense fibrotic scar tissue can be seen on the bottom of uterine cavity and on the middle and lower of uterine cavity.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)與正常志愿者子宮相比，子宮內(nèi)膜纖維化患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯變薄，宮腔長徑明顯縮短，子宮結(jié)合帶厚度明顯增加，MRI檢查可以更加直觀地顯示患者子宮整體形態(tài)的改變。因為正常子宮內(nèi)膜厚度和結(jié)合帶厚度在不同月經(jīng)周期也會發(fā)生改變［7］，而且有研究發(fā)現(xiàn)在月經(jīng)周期的排卵期，結(jié)合帶分區(qū)結(jié)構(gòu)的邊界最清晰［8］，所以本研究中的所有參與者均在MRI掃描前進(jìn)行了超聲檢查，提示存在優(yōu)勢卵后再進(jìn)行MRI掃描，以確保所有參與者均控制在圍排卵期的同時更優(yōu)地顯示子宮結(jié)構(gòu)。

3.1 子宮內(nèi)膜纖維化導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，宮腔短縮

正常子宮內(nèi)膜由基底層和功能層組成，靠近子宮肌層的1/3是基底層，是由腺體、致密的基質(zhì)和血管形成，且含有子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞，會在功能層脫落后增生修復(fù)受損的內(nèi)膜［9］，維持子宮內(nèi)膜上皮的動態(tài)平衡。所以當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層受到損傷時，子宮內(nèi)膜腺體減少，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積代替了正常的子宮內(nèi)膜［10］，子宮內(nèi)膜上皮的增生修復(fù)受阻，使子宮內(nèi)膜難以恢復(fù)到原來的厚度。外科手術(shù)、重復(fù)或劇烈的刮除會損傷子宮內(nèi)膜的基底層，上皮直接暴露于外源性損傷，會發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，破壞上皮的穩(wěn)態(tài)性，導(dǎo)致局部組織重塑和功能障礙［11］。子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞再生延遲，丟失的基質(zhì)被纖維組織取代，允許活性成纖維細(xì)胞和結(jié)締組織形成，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜內(nèi)纖維組織甚至是瘢痕組織的形成［5］。子宮內(nèi)膜纖維化和瘢痕收縮也會激發(fā)組織重塑變形，導(dǎo)致子宮腔的短縮和扭曲［3］。由于肌成纖維細(xì)胞的收縮和血管系統(tǒng)的減少，纖維化器官通常表現(xiàn)出不平坦的表面，蒼白并缺乏彈性［12］。Bu等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，在EMT很薄的情況下，尤其是宮腔內(nèi)有較多纖維瘢痕組織時，宮腔鏡下的子宮內(nèi)膜蒼白，血管稀疏，子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)不足，會影響胚胎的植入和子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化。Yuan等［14］的研究表明子宮內(nèi)膜厚度是體外受精(in vitr o f er t il izat ion，IVF)治療后宮內(nèi)妊娠、異位妊娠、自然流產(chǎn)和活產(chǎn)的重要且獨(dú)立的預(yù)測因子。正常的子宮內(nèi)膜表達(dá)許多細(xì)胞粘附分子(包括整合素、選擇素和鈣粘蛋白)，是胚胎植入需要的細(xì)胞分子，被稱為“植入標(biāo)記物”，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膜受損，缺乏特定蛋白質(zhì)的表達(dá)，細(xì)胞粘附分子的生成減少可能是導(dǎo)致植入失敗的原因［15］。

3.2 子宮內(nèi)膜纖維化導(dǎo)致結(jié)合帶的異常增厚

子宮內(nèi)膜纖維化患者的結(jié)合帶增厚、紊亂。結(jié)合帶是子宮肌層的內(nèi)1/3，在MRI的T2WI圖像上表現(xiàn)為低信號，與子宮內(nèi)膜間的分界清晰，是顯示結(jié)合帶最佳的檢查方式。子宮內(nèi)膜下肌層的解剖破壞可以通過任何原因引起的交界區(qū)增厚來表現(xiàn)。當(dāng)子宮內(nèi)膜下肌層的結(jié)構(gòu)受到損傷，會破壞子宮內(nèi)膜-子宮肌層交界區(qū)的屏障功能，從而激活肌成纖維細(xì)胞而發(fā)生纖維化反應(yīng)［16］。有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜纖維化患者的子宮肌層中也存在纖維組織沉積［6］，可能是子宮內(nèi)膜纖維化侵及子宮肌層組織，使子宮內(nèi)膜-子宮內(nèi)膜下肌層單位被破壞，造成了子宮內(nèi)膜下肌層的病理性增厚和結(jié)構(gòu)的紊亂［17］。這可能解釋在磁共振圖像上發(fā)現(xiàn)的結(jié)合帶結(jié)構(gòu)增厚、紊亂。排除子宮腺肌病的病史，結(jié)合帶增厚紊亂可以作為子宮內(nèi)膜纖維化的間接指標(biāo)之一。

結(jié)合帶的異常增厚或破壞影響人類生育力。最近有研究表明，結(jié)合帶增厚可能與不孕和IVF成功率降低有關(guān)［17-18］。非妊娠子宮中傳播的子宮肌層收縮起源于結(jié)合帶［19］，且這種收縮與生育力之間有著緊密的聯(lián)系，增厚的結(jié)合帶可能會影響子宮收縮力，從而阻礙精子運(yùn)輸或可能干擾胚胎植入［20］。此外，結(jié)合帶與其覆蓋的子宮內(nèi)膜一起參與胎盤的形成。因此，這種胎兒-母體界面的子宮內(nèi)膜-子宮肌層部分被命名為“胎盤床”。當(dāng)損傷累及子宮內(nèi)膜和內(nèi)部肌層時，也會影響胎兒生長需要的血液供應(yīng)［21］。結(jié)合帶由致密區(qū)和過渡區(qū)組成，致密區(qū)與組織學(xué)上的黏膜下肌層相對應(yīng)，是子宮內(nèi)膜與子宮肌層的分界，當(dāng)子宮內(nèi)膜纖維化引起結(jié)合帶的異常改變時，說明纖維化侵及子宮肌層，提示內(nèi)膜纖維化的程度加深，對臨床評估疾病嚴(yán)重程度有很好的輔助價值。

3.3 MRI評估子宮內(nèi)膜纖維化的優(yōu)勢

本研究發(fā)現(xiàn)，EMT、LUC和JZT相結(jié)合的聯(lián)合模型對子宮內(nèi)膜纖維化的診斷效能高于單獨(dú)參數(shù)，提示EMT、LUC和JZT聯(lián)合診斷可進(jìn)一步提高子宮內(nèi)膜纖維化的診斷效能，具有重要的臨床意義。宮腔鏡下活檢是檢測子宮內(nèi)膜纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為侵入性檢查，存在二次損傷的風(fēng)險，而且存在取樣誤差，難以成為監(jiān)測纖維化進(jìn)展的理想方法［22］。而且宮腔鏡檢查只能觀察到宮腔內(nèi)的情況，無法對子宮的形態(tài)改變以及肌層的變化進(jìn)行整體的把握。超聲可以提示子宮內(nèi)膜纖維化引起的子宮內(nèi)膜變薄和宮腔形態(tài)改變，但是超聲檢查的主觀性較強(qiáng)，圖像不易保存，不利于監(jiān)測和隨訪。而且超聲上的結(jié)合帶結(jié)構(gòu)不如MRI清晰，MRI可以更好地評估子宮內(nèi)膜纖維化對肌層造成的影響。

3.4 研究的局限性

首先，研究的樣本量較少；其次，本研究只是對子宮內(nèi)膜纖維化患者的子宮MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了整體的描述，沒有根據(jù)患者內(nèi)膜纖維化的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級評估，這將有待于進(jìn)一步探索。

3.5 結(jié)論

總之，本研究探究了子宮內(nèi)膜纖維化患者的子宮MRI表現(xiàn)。子宮內(nèi)膜變薄、宮腔短縮表明子宮內(nèi)膜纖維化引起了宮腔的組織重塑，間接反映子宮正常結(jié)構(gòu)和功能的丟失。結(jié)合帶增厚紊亂表明纖維化侵及子宮肌層，預(yù)示著纖維化程度的加深。MRI可以對子宮內(nèi)膜纖維化患者的子宮整體形態(tài)的改變進(jìn)行直觀和動態(tài)地評估，方便臨床隨診，可以協(xié)助臨床醫(yī)生掌握子宮內(nèi)膜纖維化的疾病變化。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。