張明凱，彭志浩，黃 海，孫宗科，李燕彬，曹連盟

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，山東 濱州，256603)

胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，居全球癌癥相關(guān)死亡的第三位[1]。目前，根治性手術(shù)仍是最佳治療手段。隨著技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡胃切除術(shù)逐漸受到人們的青睞，與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，具有較多優(yōu)點，如疼痛明顯減輕、術(shù)后早期下床、經(jīng)口進食更早、腸道功能恢復(fù)更快、住院時間更短等[2]。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)理念自1997年由丹麥外科醫(yī)生Henrik Kehlet首次提出[3]，即為使患者快速康復(fù)，圍手術(shù)期采取一系列措施，以減輕患者應(yīng)激反應(yīng)，促進胃腸功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥等；在多學(xué)科均已得到證實[4-6]；然而在胃癌方面，對于ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃切除術(shù)的治療雖有報道，但樣本量多較少，無法準(zhǔn)確對ERAS聯(lián)合胃癌切除術(shù)作出評判。本文通過查閱相關(guān)文獻，采用Meta分析進行系統(tǒng)分析與評價，旨在評價ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療胃癌的價值。

1 資料與方法

1.1 文獻收集 本研究收集的均為建庫以來至2019年4月正式發(fā)表的相關(guān)文獻，檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid以及ClinicalKey，采用主題詞檢索，主題詞為：“Laparoscopy”“Stomach Neoplasms”“ERAS”“Fast Track Surgery”“Enhanced Recovery”。根據(jù)獲得的報告，適當(dāng)擴大檢索范圍，以確保未遺漏相關(guān)報告。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) (1)胃癌；(2)自建庫以來至2019年4月發(fā)表的關(guān)于ERAS聯(lián)合腹腔鏡與傳統(tǒng)圍術(shù)期護理相對照的臨床研究；(3)至少報告以下結(jié)局指標(biāo)之一：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后離床活動時間、胃腸功能恢復(fù)時間(術(shù)后首次排氣時間)、首次恢復(fù)流質(zhì)飲食時間、術(shù)后住院時間、并發(fā)癥、死亡率、費用及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)表達水平等；(4)來自同一機構(gòu)或作者的兩項包含重疊患者的研究報告，納入較高質(zhì)量或最新發(fā)表的文獻；(5)根據(jù)ERAS方案的指導(dǎo)原則，每項研究至少包含10個項目。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) (1)評論、海報、綜述、動物實驗研究等；(2)缺乏必要的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)；(3)同一機構(gòu)或作者的重復(fù)研究；(4)缺乏實驗組與對照組的直接對比。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 由兩名評價者對納入文獻進行獨立提取并核對，如發(fā)現(xiàn)爭議問題，則由第三名研究人員介入討論，解決爭議問題；如仍有爭議，則提交討論小組。提取的數(shù)據(jù)包括以下方面：作者、發(fā)表時間、事件類型、國家、樣本量及術(shù)中、術(shù)后各項指標(biāo)。病例對照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評價量表以雙盲形式評價納入的文獻，量表范圍0～9分；隨機對照研究則根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作組制定的Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具進行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.3進行操作，利用I2檢驗或Q檢驗進行異質(zhì)性分析，若具有顯著異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型；反之，采用固定效應(yīng)模型。二分類數(shù)據(jù)采用比值比(odds ratio，OR)作為統(tǒng)計指標(biāo)，連續(xù)型數(shù)據(jù)則根據(jù)是否采用相同的量表及計量單位分別采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為統(tǒng)計指標(biāo)；通過漏斗圖評價發(fā)表偏倚；二分類變量數(shù)據(jù)、連續(xù)變量數(shù)據(jù)均計算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)及P值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的一般特征 本文初步檢索到文獻308篇，經(jīng)過篩選，最終納入12篇，包括8篇隨機對照研究、4篇病例對照研究，見表1、表2，ERAS聯(lián)合腹腔鏡作為實驗組，共413例；傳統(tǒng)護理聯(lián)合腹腔鏡作為對照組，共420例。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻一般特征

表2 ERAS措施在納入文獻中的應(yīng)用

2.2 質(zhì)量評價 納入的4篇[9,15,17-18]非隨機對照研究均≥6分；納入的8篇[7-8,10-14,16]隨機對照研究中4篇講明了具體隨機方法；僅1項研究[11]明確提出非盲設(shè)計，其余對于受試者、實施者及評價者是否采用盲法均未充分描述，不能判斷測量偏倚及實施偏倚；研究均未發(fā)生隨訪偏倚及報告偏倚。偏倚風(fēng)險評價總結(jié)圖見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評價總結(jié)圖

2.3 臨床結(jié)果分析

2.3.1 手術(shù)時間 納入的研究中共10篇[7-14,16-17]涉及手術(shù)時間，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量WMD=1.45,95%CI=-2.67～5.57,P=0.49，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=1.60,95%CI=-2.57～5.77,P=0.45；WMD=-4.59,95%CI=-31.28～22.10,P=0.74)。見圖3。

圖3 兩組手術(shù)時間的Meta分析結(jié)果

2.3.2 術(shù)中失血量 納入的研究中共10篇[7,8,10-14,16-18]報道了術(shù)中失血量，結(jié)果顯示，各研究間具有輕度異質(zhì)性(P=0.20，I2=26%)，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量WMD=-1.05,95%CI=-6.86～4.76,P=0.72，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-3.83,95%CI=-10.41～2.74,P=0.25;WMD=8.81,95%CI=-3.56～21.19,P=0.16)。見圖4。

圖4 兩組術(shù)中失血量的Meta分析結(jié)果

2.3.3 術(shù)后離床活動時間 僅4篇[7,12,17-18]報道了術(shù)后離床活動時間，結(jié)果表明各研究間具有顯著異質(zhì)性(P=0.0002，I2=85%)，采用隨機效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量WMD=-1.41,95%CI=-2.17～-0.65,P=0.0003，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.96,95%CI=-1.84～-0.07,P=0.03；WMD=-2.07,95%CI=-2.58～-1.56,P<0.00001)。見圖5。

圖5 兩組術(shù)后離床活動時間的Meta分析結(jié)果

2.3.4 胃腸功能恢復(fù)時間 8項研究[9,11-13,15-18]報道了腸功能恢復(fù)時間，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=90%)，因此采用隨機效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量WMD=-0.87,95%CI=-1.31～-0.43,P=0.0001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.37,95%CI=-0.54～-0.21,P<0.00001；WMD=-1.46,95%CI=-1.68～-1.23,P<0.00001)。見圖6。

圖6 兩組術(shù)后腸功能恢復(fù)時間的Meta分析結(jié)果

2.3.5 術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時間 5篇文獻[7,9,12,14,17]報道了術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時間，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=92%)，因此采用隨機效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量WMD=-1.84,95%CI=-2.46～-1.21,P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.45,95%CI=-2.21～-0.69,P=0.0002；WMD=-2.50,95%CI=-2.91～-2.09,P<0.00001)，即與傳統(tǒng)組相比，ERAS組術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時間明顯縮短。見圖7。

圖7 兩組術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時間的Meta分析結(jié)果

2.3.6 術(shù)后住院時間 10篇文獻[7,9,11-18]報道了術(shù)后住院時間，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=87%)，因此采用隨機效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量WMD=-2.56,95%CI=-3.41～-1.72,P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.77,95%CI=-2.59～-0.96,P<0.0001；WMD=-3.77,95%CI=-5.34～-2.20,P<0.00001)，即與傳統(tǒng)組相比，ERAS組術(shù)后住院時間明顯縮短。見圖8。

圖8 兩組術(shù)后住院時間的Meta分析結(jié)果

2.3.7 術(shù)后并發(fā)癥及死亡率 11篇文獻[7-14,16-18]報道了術(shù)后并發(fā)癥，結(jié)果顯示P=0.19，I2=26%，各研究間存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量OR=0.79，95%CI：0.51～1.21,P=0.27，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.87，95%CI：0.55～1.38,P=0.56;OR=0.41,95%CI：0.12～1.38,P=0.15)。見圖9。此外，本文納入的12項研究隨訪時間均≥30 d，患者術(shù)后均未發(fā)生死亡。

圖9 ERAS組與傳統(tǒng)組術(shù)后并發(fā)癥Meta分析結(jié)果

2.3.8 住院費用 3篇文獻[8,11,13]報道了住院費用，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P=0.002，I2=83%)，采用隨機效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量SMD=-1.12,95%CI=-2.07～-0.18,P=0.02，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖10。

圖10 兩組住院費用的Meta分析結(jié)果

2.3.9 CRP表達水平 術(shù)后第1、3、4天ERAS組CRP水平低于對照組(WMD=-13.43,95%CI=-24.77～-2.09,P=0.02；WMD=-21.94,95%CI=-37.53～-6.35,P=0.006；WMD=-14.15,95%CI=-23.02～-5.28,P=0.002)；術(shù)后第5天，兩組CRP反應(yīng)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-6.94,95%CI=-17.19～3.31,P=0.18)。見圖11。

圖11 兩組術(shù)后CRP表達水平的Meta分析結(jié)果

2.4 偏倚風(fēng)險評估 以術(shù)后并發(fā)癥為指標(biāo)，制作漏斗圖評價本研究是否存在偏倚。結(jié)果顯示，散點基本對稱分布在漏斗圖，僅有兩項分布在漏斗圖外，表明本次Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低。見圖12。

圖12 并發(fā)癥漏斗圖(橫坐標(biāo)：OR；縱坐標(biāo):SE(Log[OR]))

3 討 論

ERAS是指由多科室相互協(xié)作，采取一系列圍術(shù)期護理措施，包括術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中麻醉方式的轉(zhuǎn)變、微創(chuàng)操作、控制液體量及術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛、早期經(jīng)口進食、離床活動等，將其結(jié)合在一起，從而形成的新理念[19]。其核心在于減少患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，促進早期恢復(fù)。有學(xué)者對ERAS在胃癌治療中的臨床實用性及安全性進行了研究，但這些研究多受小樣本及單因素限制，對其臨床療效尚不能全面評價；如Chen等[20]分析了4篇關(guān)于腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合ERAS與傳統(tǒng)處理、開腹手術(shù)聯(lián)合ERAS與傳統(tǒng)處理對比的文獻，結(jié)果顯示在腹腔鏡及開腹手術(shù)中，ERAS組術(shù)后住院時間、術(shù)后排氣時間縮短，住院費用及CRP降低；而術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中我們重點分析了兩組患者術(shù)中及術(shù)后各項指標(biāo)，截至目前，本文納入關(guān)于ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)的文獻及樣本量最多，此外進行了亞組分析，因此更利于評估ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療胃癌的安全性及有效性。

本研究對納入的12篇相關(guān)文獻進行了評價，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)護理組對比，ERAS組術(shù)后離床活動時間縮短，這可能與術(shù)后鎮(zhèn)痛有關(guān)，ERAS組采用多模式鎮(zhèn)痛方案，鎮(zhèn)痛效果更佳，利于患者早期下床活動；此外，ERAS組術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后首次恢復(fù)流質(zhì)飲食時間、術(shù)后住院時間短于對照組。研究發(fā)現(xiàn)，禁食可加強患者術(shù)后胰島素抵抗，使其血糖升高[21]，不利于患者術(shù)后切口及吻合口的恢復(fù)。相較傳統(tǒng)手術(shù)前禁飲食，ERAS理念建議術(shù)前禁飲食，能在一定程度上加快術(shù)后胃腸功能恢復(fù)速度，而術(shù)后早期經(jīng)口飲食容易被吸收，可促進胃腸蠕動，保護腸黏膜屏障功能。術(shù)中輸注過多液體會導(dǎo)致胃腸道水腫，使胃腸功能恢復(fù)延遲[22]，這也恰恰符合早期進飲食、限制術(shù)中過多液體量攝入等ERAS理念。此外，ERAS可減輕患者術(shù)后疼痛強度、機體的應(yīng)激反應(yīng)，利于促進胃腸道的蠕動，恢復(fù)腸功能，而且不會增加并發(fā)癥，相對而言，比較安全[23]；ERAS組術(shù)后早期CRP水平低于對照組，CRP是一種急性相蛋白，參與全身炎癥反應(yīng)，可反映患者創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)，因手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致促炎因子大量釋放并激發(fā)炎癥反應(yīng)，通過ERAS組與對照組對比，表明ERAS可有效減少患者術(shù)后所致的全身炎癥反應(yīng)程度，從而促進康復(fù)速度，縮短住院時間。與對照組相比，ERAS組術(shù)后住院費用減少。隨著患者離床活動時間縮短，腸蠕動恢復(fù)時間提前,住院時間縮短，患者可更迅速地回歸到正常生活，更迅捷的康復(fù)不僅可減少床位的需要量，而且可減少治療費用。但在手術(shù)時間、術(shù)中失血量及術(shù)后并發(fā)癥方面，本研究通過對文獻的評價討論目前尚無證據(jù)表明ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)能縮短手術(shù)時間，也無理由認(rèn)為ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)會減少失血量。

目前Meta分析仍存在一定不足，包括：(1)納入相關(guān)研究樣本量較少；(2)大部分研究均在亞洲進行，其結(jié)論可能無法代表西方國家；(3)部分結(jié)局指標(biāo)可能存在偏倚，雖然本研究關(guān)于術(shù)后并發(fā)癥的漏斗圖表明未見明顯發(fā)表偏倚；但漏斗圖相對直觀，無法得出客觀的結(jié)論。

綜上所述，ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃切除術(shù)明顯縮短了術(shù)后下床活動時間，促進胃腸功能恢復(fù)，縮短術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時間及術(shù)后住院時間，住院費用降低，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)減少，不會增加手術(shù)時間、術(shù)中失血量及術(shù)后并發(fā)癥，為胃癌治療開辟了新的方式。但仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗評價ERAS方案在胃癌治療中的臨床價值，為ERAS的應(yīng)用提供臨床證據(jù)支持。