周瓊艷，林 薇，許素玲*，趙可喻,3

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1.皮膚科；2.藥劑科，浙江 寧波 315020；3.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211)

信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)家族是有轉(zhuǎn)錄活性功能的一組蛋白，從細(xì)胞膜傳遞信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核，從而激活基因轉(zhuǎn)錄。STAT在各類皮膚病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，通過調(diào)控下游因子表達(dá)發(fā)揮其生物學(xué)活性，激活表皮細(xì)胞信號(hào)通路，參與表皮細(xì)胞增殖、分化、凋亡等[1]，皮膚血管異常增生，形成或加重皮疹和組織器官損傷。本文就STAT及其信號(hào)通路在皮膚病發(fā)病中所起的作用和研究進(jìn)展做一綜述。

1 STAT概述

目前在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了7個(gè)STAT基因：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。STAT蛋白在結(jié)構(gòu)上，包括5個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端STATs家族同源結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和C末端有轉(zhuǎn)錄活化的功能域。Janus激酶(Janus kinases，JAKs)屬于蛋白酪氨 酸激酶，STATs作為JAKs的直接底物，能將信號(hào)傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，二者構(gòu)成JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，該通路的激活是細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素等發(fā)揮其生物效應(yīng)的重要途徑，參與人體內(nèi)生理和病理反應(yīng)，在抵御感染、維持免疫耐受、加強(qiáng)屏障功能、抗腫瘤等方面都具有重要作用，與多種疾病的發(fā)病及防治密切相關(guān)。除STAT4外的STAT均已在線粒體內(nèi)檢測(cè)到，STATs在細(xì)胞核內(nèi)存在活性，不同STATs有共同DNA結(jié)合活性基序，但最佳結(jié)合點(diǎn)有差異。每個(gè)STAT與多個(gè)細(xì)胞因子相互作用，如STAT1的典型激活劑是Ι型干擾素(interferon-Ι，IFN-Ι)，但同時(shí)IFN-Ι也可以激活STAT3和STAT4，發(fā)揮促炎作用的IL-6(interleukin，IL)和抗炎作用的IL-10可激活STAT3，IL-27也可激活STAT1和STAT5，而在某些情況下，同一種細(xì)胞因子對(duì)各種STAT的作用并不一致，如γ干擾素(IFN-γ)可激活STAT1但對(duì)于STAT3則是抑制作用。在自然殺傷細(xì)胞中，STAT1和STAT4水平對(duì)IFN-Ι的反應(yīng)起著決定性作用。部分STAT功能發(fā)揮作用時(shí)為“非磷酸化”，通過核易位和/或基因轉(zhuǎn)錄活性，翻譯后的修飾影響STAT功能。

2 STAT與特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是反復(fù)發(fā)作的慢性炎性反應(yīng)皮膚病，目前AD發(fā)病機(jī)制仍不明確，與遺傳、免疫系統(tǒng)及屏障功能受損有關(guān)，其發(fā)病是多因素共同參與引起的一系列病理生理學(xué)改變[2]。AD的免疫功能紊亂及調(diào)節(jié)失衡是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，無論是基因異常還是變應(yīng)原及感染均通過作用于機(jī)體免疫細(xì)胞引起免疫反應(yīng)異常導(dǎo)致AD發(fā)生、發(fā)展。其免疫失衡反應(yīng)包括Th1(t helper cells，Th)、Th2、Th17和Th22反應(yīng)失調(diào)，AD急性期以Th2細(xì)胞占主導(dǎo)地位，同時(shí)有Th17、Th22在表皮浸潤(rùn)，在AD慢性期，皮損中可見Th1、Th17和Th22混合炎性浸潤(rùn)，相較急性期，Th17和Th22相對(duì)減少。IL-4和IL-13激活肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞的Th2分化和產(chǎn)生IgE導(dǎo)致AD發(fā)生，而IL-5參與AD中嗜酸粒細(xì)胞的發(fā)育、存活和增殖[3]。STAT1激活T-bet轉(zhuǎn)錄因子，而T-bet是Th1細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子[4]。STAT3突變小鼠IgE水平升高與B細(xì)胞功能障礙同STAT3激活有關(guān)，同時(shí)抑制IgE表達(dá)可降低STAT3磷酸化，STAT3在特應(yīng)性皮炎患者中過度表達(dá)和激活，在小鼠表皮角質(zhì)形成細(xì)胞誘發(fā)非特異性皮膚炎中發(fā)揮重要作用[5]。磷酸化STAT3、STAT5和STAT6對(duì)肥大細(xì)胞功能調(diào)節(jié)至關(guān)重要，肥大細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子參與AD發(fā)病。IL-4促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中JAK1和JAK2磷酸化，誘導(dǎo)STAT3和STAT6核轉(zhuǎn)移，下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞分化相關(guān)蛋白并破壞皮膚屏障。STAT6通過IL-4受體介導(dǎo)的信號(hào)磷酸化和激活，從而調(diào)節(jié)IL-4介導(dǎo)的信號(hào)激活和轉(zhuǎn)錄，包括Th2細(xì)胞發(fā)育分化、細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)、Th2特異性免疫反應(yīng)和IgE轉(zhuǎn)化及高分泌，同時(shí)反向激活GATA3作為Th2細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子[3,6]。口服JAK抑制劑Baricitinib對(duì)JAK1和JAK2有抑制作用，抑制IL-6、IL-23刺激的典型底物STAT3磷酸化并作用于人體，該藥物首先應(yīng)用于重度成人活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，目前已完成AD的二期臨床實(shí)驗(yàn)，給AD患者帶來新的治療手段。

3 STAT與銀屑病

銀屑病是一種慢性炎性反應(yīng)皮膚病，發(fā)病率為0.14%～5.32%[7]。尋常型銀屑病是臨床上最常見的銀屑病類型，約占85%，其他類型包括關(guān)節(jié)病型、膿皰型和紅皮病型。銀屑病為T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，由遺傳易感性和環(huán)境刺激如感染、情緒異常、壓力等共同作用出現(xiàn)。角質(zhì)形成細(xì)胞中CXCL11[chemokine (C-X-C motif)ligand 11]和CCL5[chemokine (C-C Motif)ligand 5]誘導(dǎo)銀屑病皮損中STAT2表達(dá)增加。STAT2通過調(diào)節(jié)CXCL11和CCL5，特異性地將Th1細(xì)胞募集到炎性反應(yīng)部位，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[8]。T細(xì)胞、細(xì)胞因子及角質(zhì)形成細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)形成參與銀屑病發(fā)病，銀屑病的關(guān)鍵細(xì)胞因子如IL-6、IL-17、IL-22和IFN-γ是通過JAK-STAT信號(hào)通路介導(dǎo)。STAT1和STAT3可分別被IFN-γ及IL-6信號(hào)激活[9]。STAT3是IL-23/Th17信號(hào)通路中的關(guān)鍵因素，介導(dǎo)IL-6在幼稚T淋巴細(xì)胞分化中發(fā)揮作用，使其轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞，同時(shí)STAT3直接激活I(lǐng)L-17基因啟動(dòng)子，作用于IL-23受體等多種因子，效應(yīng)于Th17細(xì)胞，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化及IL-17產(chǎn)生，共同作用刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，抑制其分化，進(jìn)一步激活STAT1和STAT3，導(dǎo)致炎性趨化因子吸引T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和IL-1家族，激活I(lǐng)L-36，在銀屑病發(fā)病中起主要作用。而IL-36又進(jìn)一步刺激了IL-6、IL-23和IL-8的產(chǎn)生，促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化異常，出現(xiàn)角化不全，使銀屑病皮疹形成及持續(xù)存在。STAT3激活調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，使真皮乳頭血管異常增生，形成銀屑病皮損。IL-21通過誘導(dǎo)增殖作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，其水平與銀屑病嚴(yán)重程度相關(guān)，通過STAT3出現(xiàn)表皮增生信號(hào)。STAT6在Th0轉(zhuǎn)化為Th1及Th2細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，IL-3、IL-4誘導(dǎo)STAT6蛋白介導(dǎo)表達(dá)，在淋巴細(xì)胞及Th2細(xì)胞表達(dá)上發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及細(xì)胞代謝，激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而參與銀屑病的發(fā)病過程。

4 STAT與皮膚腫瘤

皮膚腫瘤中的惡性黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌及乳房外Paget病等是與STAT蛋白相關(guān)的皮膚腫瘤。IFN-γ刺激STAT1后由NK(natural killer)和T淋巴細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，其中IL-2信號(hào)磷酸化參與細(xì)胞增殖，形成腫瘤[10]。STAT1沉默后出現(xiàn)整體機(jī)制抑制和免疫逃避，導(dǎo)致腫瘤逃避免疫監(jiān)視，增加其轉(zhuǎn)移潛能。在原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性轉(zhuǎn)移中，隨著細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移能力，STAT1表達(dá)顯著減少[11]。STAT3缺陷的小鼠很少患皮膚腫瘤，提示STAT3能夠?qū)е缕つw腫瘤的發(fā)生。STAT3在細(xì)胞增殖中起著至關(guān)重要的作用，生理?xiàng)l件下STAT3存在短暫激活，但在黑色素瘤等惡性腫瘤中STAT3表現(xiàn)為持續(xù)激活腫瘤微環(huán)境，上調(diào)其上游信號(hào)通路，促進(jìn)癌發(fā)生和發(fā)展。細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子與其相關(guān)受體和細(xì)胞質(zhì)激酶激活STAT3，磷酸化的STAT3既能形成二聚體，也能使二聚體均聚與STAT1結(jié)合，然后進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮功能，增加其轉(zhuǎn)錄活性。線粒體STAT3維持糖酵解和氧化改變癌細(xì)胞特有的磷酸化活性。STAT3活化后對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制、影響細(xì)胞增殖周期、誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成、腫瘤組織及細(xì)胞中表達(dá)增多。惡性黑色素瘤高侵襲性和轉(zhuǎn)移性與腫瘤豐富血管新生有關(guān)，STAT3在惡性黑色素瘤中高表達(dá)，損壞基底層，破壞其完整性，對(duì)惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移起重要作用，同時(shí)通過血管生成因子、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等多種途徑參與血管生成，誘導(dǎo)血管形成，使腫瘤迅速生長(zhǎng)，進(jìn)一步浸潤(rùn)周圍組織及其他器官[12]。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)允許細(xì)胞外刺激在細(xì)胞表面以多種細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)功能[13]。對(duì)癌來說，STAT3是有意義的治療靶點(diǎn)，抑制STAT3功能集中在阻斷激活激酶或隔離其DNA結(jié)合能力，可特異性抑制STAT3致癌功能。STAT5通過酪氨酸信號(hào)傳導(dǎo)與活化因子磷酸化和活化后對(duì)IL-2發(fā)揮作用，刺激黑色素瘤發(fā)生，并與其臨床分期有相關(guān)性[14]。

5 STAT與病毒性皮膚病

人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染有多種臨床表現(xiàn)，與皮膚科相關(guān)的有尋常疣、尖銳濕疣等，HPV在人體宿主上除可出現(xiàn)疣狀增生外，還具有致癌性，與宮頸癌、陰莖癌等密切相關(guān)。HPV感染上皮細(xì)胞后干擾素IFN合成降低，IFN下降減少STAT激活，出現(xiàn)STAT1低表達(dá)。使用STAT1表達(dá)載體轉(zhuǎn)染HPV感染后上皮細(xì)胞，其基因組數(shù)量下降，HPV感染細(xì)胞增殖受抑制。磷酸化的STAT1、STAT2形成二聚體并和干擾素調(diào)節(jié)因子9形成復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核后與其中抗病毒基因啟動(dòng)子區(qū)域的干擾素應(yīng)答原件相結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)抗病毒基因的表達(dá)，抑制HPV基因擴(kuò)增及表達(dá)，發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)功能。但HPV感染對(duì)于STAT3及STAT5則起到激活及促進(jìn)其表達(dá)的作用，在HPV陽性組織中STAT3高表達(dá)，降低miRNA-125 水平可調(diào)節(jié)STAT3合成，HPV編碼蛋白介導(dǎo)的STAT3誘導(dǎo)應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄碼，酪氨酸磷酸化的STAT3分子形成激活二聚體并轉(zhuǎn)移到增殖、凋亡、免疫調(diào)節(jié)和分化等基因表達(dá)程序[15]。小干擾RNA抑制STAT3活性，HPV基因表達(dá)下降，細(xì)胞周期進(jìn)展受阻，含有角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)磷酸化位點(diǎn)STAT3突變顯示基底層細(xì)胞增殖顯著減少，這與細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)減少和分化增強(qiáng)有關(guān)。HPV感染后促進(jìn)STAT5 磷酸化發(fā)揮作用，STAT5通過激活毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因損傷反應(yīng)促進(jìn)HPV病毒復(fù)制，逃避免疫監(jiān)測(cè)，建立持續(xù)性感染，同時(shí)STAT5表達(dá)抑制后，HPV基因組擴(kuò)增被阻斷，表達(dá)被抑制。

6 STAT與皰病

大皰性類天皰瘡和皰疹樣皮炎是免疫性皰病中 的常見類型，主要皮疹表現(xiàn)為水皰，患者皮疹中發(fā)現(xiàn)STAT1、STAT3和STAT5高表達(dá)[16]，STAT2、STAT4和STAT6抗體在顆粒層的免疫表達(dá)強(qiáng)于角質(zhì)層細(xì)胞。STAT1通過IL-6、干擾素α和β及IL-5信號(hào)傳導(dǎo)參與兩種皰病發(fā)病，通過JAK/STAT通路傳遞信號(hào)，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。STAT2在大皰性類天皰瘡和皰疹樣皮炎皮損中的表達(dá)明顯高于正常皮膚，細(xì)胞因子激活STAT2，參與皰病發(fā)病。STAT3在大皰性類天皰瘡及皰疹樣皮炎皮損中的表達(dá)提示該蛋白參與皰病發(fā)病，介導(dǎo)IL-6、TNF-α啟動(dòng)異常，參與IL-8、IL-17轉(zhuǎn)錄，并與大皰性類天皰瘡病的嚴(yán)重度相關(guān)。STAT3在皰疹樣皮炎皮損中的表達(dá)明顯高于大皰性類天皰瘡皮損，這與IL-8在皰疹樣皮炎表皮下水皰形成中的重要作用有關(guān)。STAT4和STAT6被細(xì)胞因子激活，參與Th1/Th2免疫應(yīng)答機(jī)制來實(shí)現(xiàn)STAT在皰病中的作用，IL及Th細(xì)胞在募集中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞中發(fā)揮作用，與皰病患者抗原相互作用導(dǎo)致水皰發(fā)生，其中嗜酸粒細(xì)胞趨化因子吸引嗜酸粒細(xì)胞并黏附到基膜上，釋放溶酶體酶和細(xì)胞毒素劑，導(dǎo)致基底細(xì)胞膜半橋粒及錨絲等斷裂及消失，真表皮分離，形成水皰和瘙癢。

7 STAT與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一組病因不明確，與免疫紊亂相關(guān)，累及多系統(tǒng)的自身免疫性結(jié)締組織疾病，多見于育齡期婦女，常伴有多臟器受損[17]。STAT1在T和B細(xì)胞中過度表達(dá)，是IFN發(fā)揮作用的傳導(dǎo)因子，IFN在SLE發(fā)病中發(fā)揮作用，與SLE疾病活動(dòng)度顯著相關(guān)。在SLE患者中發(fā)現(xiàn)其外周血中STAT3高表達(dá)，抑制STAT3信號(hào)通路可降低T細(xì)胞遷移，緩解SLE嚴(yán)重性。狼瘡性腎炎是SLE致死的重要因素之一[18]，Th細(xì)胞通過分泌各種細(xì)胞因子和激活樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞，促進(jìn)自身抗體形成和組織炎性反應(yīng)。Th17細(xì)胞通過募集中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，刺激多種細(xì)胞生成，增強(qiáng)B細(xì)胞功能，參與SLE發(fā)病，選擇性抑制Th17細(xì)胞分化，減緩狼瘡性腎炎病程，而對(duì)于Th17細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-17A來說，血清IL-17A水平升高，與SLE患者的疾病活動(dòng)有相關(guān)性。IL-6/STAT3通路在Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中起著核心作用，誘導(dǎo)IL-17表達(dá)和Th17細(xì)胞分化。STAT3在SLE患者T細(xì)胞中過度表達(dá)和激活[19]，促進(jìn)促炎效應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IL-17A，參與IL-10誘導(dǎo)[20]，抑制STAT3信號(hào)傳導(dǎo)可作為未來治療SLE尤其是狼瘡性腎炎的靶點(diǎn)[21]。同時(shí)IL-2/STAT5途徑負(fù)反饋調(diào)控Th17細(xì)胞的分化。有多種細(xì)胞來源的IL-10在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中影響自身抗體的產(chǎn)生及組織損傷，啟動(dòng)STAT3、STAT5募集，STAT3和STAT5反式激活I(lǐng)L-10啟動(dòng)子，降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制效應(yīng)因子表達(dá)。

8 問題與展望

隨著對(duì)STAT家族的深入研究，發(fā)現(xiàn)STAT家族在皮膚病免疫調(diào)控和免疫反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，是細(xì)胞中多種信號(hào)傳導(dǎo)的樞紐，共同構(gòu)建復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)，參與皮膚病發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步探究STAT與皮膚病之間的關(guān)系，對(duì)于臨床治療皮膚疾病提供新的思路與方向。目前對(duì)STAT的上游通路JAK已研究比較深入并有藥物進(jìn)入臨床，但是對(duì)于更為核心、受到多種因素調(diào)控、作用于更復(fù)雜信號(hào)因子發(fā)揮作用的STAT調(diào)控部分，還需進(jìn)一步研究。深入研究STAT家族如采取基因干擾小鼠等，有助于發(fā)現(xiàn)皮膚病潛在治療靶點(diǎn)，為基因治療、克服原有藥物耐藥及不良反應(yīng)問題和新藥物開發(fā)開辟新途徑，為皮膚病提供更多精準(zhǔn)治療、更安全有效用藥[22]。