侯澤鑫,李思源,曹國磊,胡 穎,王童瑤,王麗珍,田倩倩,李 軍

0 引 言

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是復(fù)雜的代謝異常癥候群，肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓等為其主要特點(diǎn)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，MS群體發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非MS人群[2]，MS已然成為全球性的健康問題。FOS相關(guān)抗原-2(Fos-related antigen-2，F(xiàn)RA-2)，屬于轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1家族，與細(xì)胞增殖、分化等過程有關(guān)，F(xiàn)RA-2的異常表達(dá)或調(diào)節(jié)可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)病理現(xiàn)象，從而參與人類疾病的發(fā)生[3]。Li等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RA-2蛋白的表達(dá)水平與2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生有關(guān)，F(xiàn)RA-2參與了T2DM患者血糖、血脂及胰島素抵抗的調(diào)節(jié)。有研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RA-2缺乏的小鼠出現(xiàn)肥胖，新陳代謝減慢，能量調(diào)節(jié)紊亂等現(xiàn)象[5-6]。新疆維吾爾族是MS高發(fā)民族，目前關(guān)于FRA-2蛋白表達(dá)與新疆維吾爾族群體MS及其組分關(guān)系的報(bào)道較少。因此，本研究分析FRA-2 蛋白在新疆維吾爾族MS群體中的表達(dá)情況及與危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的關(guān)系，為MS發(fā)病分子機(jī)制的探討及防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2020年6月至2021年4月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科及心內(nèi)科就診，有MS危險(xiǎn)因素(肥胖、高血壓、高血脂、高血糖)的204例維吾爾族患者。其中有3項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者為MS組(n=118)，男60例，女58例，平均年齡(56.25±8.21)歲；有1～2項(xiàng)危險(xiǎn)因素者為非MS組(n=86)，男42例，女44例，平均年齡(49.51±10.08)歲。另外選取同期于我院維吾爾族健康體檢者為對(duì)照組(n=96,無任何一項(xiàng)MS危險(xiǎn)因素)，男49例，女47例，平均年齡(47.16±18.07)歲。MS的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(Chinese Diabetes Society，CDS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10](滿足以下≥3條)：①腰圍女性≥85 cm，男性≥90 cm；②確診高血壓，或SBP≥130 mmHg或DBP≥85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③HDL-C<1.04 mmol/L；④TG≥1.7 mmol/L；⑤確診T2DM或空腹血糖≥6.1 mmol/L。MS組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)≥3條；非MS組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)1～2條；對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)任意一條，實(shí)驗(yàn)及影像學(xué)檢查均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤病史者；②自身免疫性疾病及長期服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者或非甾體抗炎藥者；③嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、血液、甲狀腺等系統(tǒng)或器官疾病者；④近期有外傷、手術(shù)、應(yīng)激反應(yīng)及急慢性炎癥性疾病者。

1.2觀察指標(biāo)記錄年齡、體重、腰圍、血壓等一般資料，計(jì)算BMI、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(homeostasis model assessment，HOMA-IR)等。于次日清晨空腹抽取肘靜脈血4 mL?？崭寡?FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)等生化指標(biāo)采用生化分析儀測定；空腹胰島素(fasting insulin,FINS)采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀測定，HOMA-IR計(jì)算公式：

HOMA-IR=FINS×FPG/22.5

1.3ELISA檢測FRA-2蛋白表達(dá)受試者均禁食10～12 h，次日空腹抽取肘靜脈血4 mL，超速離心機(jī)離心5 min，離心半徑6.2 cm，轉(zhuǎn)速2000 r/min，所得上層清液即為血清。參照ELISA試劑盒說明書檢測FRA-2 蛋白表達(dá)。

2 結(jié) 果

2.1 一般及臨床資料比較與對(duì)照組比較，非MS組、MS組腰圍、BMI、SBP、DBP、TG、LDL-C明顯升高(P<0.05)，HDL-C明顯降低(P<0.05)；與非MS組比較， MS組FPG、HbA1c 、FINS、TC、HOMA-IR明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 入組研究對(duì)象一般資料及臨床指標(biāo)的比較

2.2FRA-2蛋白表達(dá)的比較與對(duì)照組FRA-2蛋白表達(dá)[39.87(22.55,56.71)]比較，非MS組[26.23(9.78,43.98)]、MS組[9.90(7.00,16.77)]明顯降低(P<0.01)。

2.3FRA-2蛋白表達(dá)與MS危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的相關(guān)性相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)RA-2蛋白表達(dá)與MS危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.619，P=0.000)；危險(xiǎn)因素每增加一個(gè)，F(xiàn)RA-2蛋白表達(dá)下降6.722ng/mL。

2.4FRA-2 蛋白表達(dá)與各指標(biāo)的相關(guān)性偏相關(guān)分析結(jié)果顯示：FRA-2 蛋白表達(dá)水平與腰圍、BMI、DBP、FPG、TG、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C呈正相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 FRA-2 蛋白表達(dá)水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5Logistic回歸分析非MS人群發(fā)生MS的影響因素以年齡、腰圍、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、HDL-C、FRA-2為自變量，非MS及MS為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析結(jié)果顯示：FRA-2降低、WC、FPG及TG升高是非MS患者發(fā)生MS的危險(xiǎn)因素(OR=1.10、1.14、1.26、1.88)；TC降低及HDL-C升高是非MS患者發(fā)生MS的保護(hù)因素(OR=0.22、0.04)，見圖1。

圖1 非MS人群發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)森林圖

3 討 論

MS逐年增加的發(fā)病率及其不良心血管事件、惡性腫瘤等并發(fā)癥，給患者造成嚴(yán)重的身體及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7-9]。由于特殊的環(huán)境及高脂飲食，新疆維吾爾族人群MS患病率高于國內(nèi)平均水平，含有1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素的人群亦高于國內(nèi)平均水平[10]。在MS發(fā)病機(jī)制上，有研究對(duì)氧化應(yīng)激、飲食結(jié)構(gòu)等進(jìn)行分析，但FRA-2與新疆維吾爾族人群MS的關(guān)系尚未見報(bào)道[11-12]。本研究采用病例對(duì)照的方法，分析新疆維吾爾族代謝綜合征患者血清FRA-2蛋白濃度變化及與危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的關(guān)系。

Bielorai等[13]認(rèn)為，MS 發(fā)生的始發(fā)因素與中心性肥胖及胰島素抵抗有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組及非MS組相比，MS組患者WC、BM及HOMA-IR增加，提示新疆維吾爾族MS群體存在中心性肥胖及胰島素抵抗的現(xiàn)象，這與相關(guān)研究結(jié)果[14]一致。既往研究表明，中心性肥胖人群具有較高的胰島素抵抗，而胰島素抵抗能促使機(jī)體血壓升高及糖脂代謝失調(diào)[13]。陳迪芳等[15]通過對(duì)MS組成成分的研究發(fā)現(xiàn)，相比于健康人群，MS人群SBP、DBP、TG、FPG升高，HDL-C降低，并且其升高或降低程度與MS嚴(yán)重程度有關(guān)，本研究結(jié)果與之相似。FRA-2參與多種疾病的發(fā)生[5]，本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，非MS組及MS組血清中FRA-2蛋白濃度降低，且MS組更低，提示新疆維吾爾人群MS的發(fā)生可能與FRA-2蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)。相關(guān)分析結(jié)果提示，F(xiàn)RA-2 蛋白表達(dá)水平與WC、BMI、DBP、FPG、TG、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)，提示FRA-2 蛋白水平與MS成分間具有一定的相關(guān)性。Li等[4]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RA-2蛋白水平降低與新疆維吾爾族人群血糖、血脂代謝紊亂有關(guān)，我們的結(jié)果與之相似。線性分析進(jìn)一步顯示，危險(xiǎn)因素每增加一個(gè)，F(xiàn)RA-2蛋白表達(dá)下降6.722 ng/mL，提示MS人群FRA-2蛋白表達(dá)水平受危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的影響。本研究暫未發(fā)現(xiàn)FRA-2與SBP之間的相關(guān)性，這可能與樣本中納入的高SBP人數(shù)較少或新疆地區(qū)不同的遺傳背景有關(guān)。Wrann等[6]的研究表明FRA-2可能通過調(diào)節(jié)瘦素的表達(dá)參與哺乳動(dòng)物肥胖的發(fā)生，而Gruber等[16]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素基因可通過調(diào)節(jié)下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的HIF1α-VEGF信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)肥胖誘導(dǎo)的高血壓。FRA-2與SBP之間是否通過瘦素及HIF1α-VEGF信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)建立聯(lián)系，需在今后加以驗(yàn)證。Logistic回歸分析結(jié)果顯示：FRA-2蛋白表達(dá)下調(diào)、WC、FPG及TG升高是非MS人群發(fā)生MS的危險(xiǎn)因素(OR=1.10、1.14、1.26、1.88)，TC降低及HDL-C升高是非MS患者發(fā)生MS的保護(hù)因素(OR=0.22、0.04)。提示MS的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，F(xiàn)RA-2、腰圍、FPG、TG等均對(duì)MS的發(fā)生有較大影響，而FRA-2濃度變化可能是各因子產(chǎn)生影響的綜合表現(xiàn)。本研究亦有不足之處，首先研究對(duì)象為維吾爾族人群，F(xiàn)RA-2在MS中的表達(dá)是否存在民族差異性尚未可知。其次，病例對(duì)照研究在因果分析中有一定的局限性。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示新疆維吾爾族MS人群FRA-2蛋白表達(dá)降低，危險(xiǎn)因素越多，F(xiàn)RA-2濃度越低。FRA-2表達(dá)下調(diào)是該人群MS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。FRA-2有望成為MS患者病情評(píng)估的生物標(biāo)志物，成為治療MS的潛在靶點(diǎn)。