余小琴，楊雪妮，楊春森，周素伊，朱奕穎，楊俊寶

(川北醫(yī)學院基礎醫(yī)學院生物學教研室，四川 南充 637100)

據(jù)2020年國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，食管癌分別占惡性腫瘤發(fā)病率和致死率的第6位和第4位，5年內(nèi)生存率約為20%，發(fā)病類型以食管鱗癌為主，占90%以上[1]。我國食管鱗癌表現(xiàn)出一定的區(qū)域、年齡和性別相關的高發(fā)現(xiàn)象，可能與自然環(huán)境、遺傳因素及生活方式等相關[2]，川東北一帶是食管鱗癌的高發(fā)地區(qū)，比全國平均發(fā)病率高5倍以上[3]。食管鱗癌發(fā)病隱匿、預后不良，一方面是早期診斷較難，另一方面是食管鱗癌的浸潤轉移使手術治療效果不佳。細胞黏附分子作為腫瘤微環(huán)境的組成部分對腫瘤的浸潤轉移起重要作用，特別是對上皮細胞來源的食管鱗癌影響更顯著，細胞黏附分子介導細胞與細胞之間或細胞與胞外基質(zhì)之間的黏附作用，主要分為鈣黏蛋白、免疫球蛋白超家族、整合素和選擇素4大類[4]。近年來，食管鱗癌中各種細胞黏附分子的作用機制、臨床研究方面取得多項研究成果。現(xiàn)就細胞黏附分子在食管鱗癌中的研究進展進行綜述。

1 鈣黏蛋白

1.1鈣黏蛋白的結構和類型 鈣黏蛋白是一種Ca2+依賴的由723～748個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，胞外結構域有5～6個重復序列，充當Ca2+的結合位點[4]。鈣黏蛋白可分為經(jīng)典鈣黏蛋白、橋粒鈣黏蛋白、原鈣黏蛋白和非常規(guī)鈣黏蛋白4類，其中經(jīng)典鈣黏蛋白根據(jù)所在部位不同可分為上皮鈣黏素、神經(jīng)鈣黏素和胎盤鈣黏素等。鈣黏蛋白有助于細胞的正確定位，負責不同組織層的識別黏附和分離遷移[5]。

1.2鈣黏蛋白與食管鱗癌 上皮鈣黏素是鈣黏蛋白家族的重要成員，在正常細胞中可以維持細胞間的黏附和接觸抑制，癌細胞中上皮鈣黏素失調(diào)，導致接觸抑制被破壞、上皮-間充質(zhì)轉化、癌細胞運動增強向遠處遷移[6]。近年來，上皮來源的上皮鈣黏素與食管鱗狀上皮細胞癌變的食管鱗癌密切相關，上皮鈣黏素在食管鱗癌細胞中的表達受多種因素影響，如基因突變[7]、甲基化[8]和其他轉錄調(diào)控因素(表1)，作用于不同的信號轉導通路，如Wnt/β聯(lián)蛋白通路[15]、促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路[16]和Notch通路[17]，其中Wnt/β聯(lián)蛋白相關信號通路在食管鱗癌中研究較多，β聯(lián)蛋白與上皮鈣黏素在細胞膜上結合形成上皮鈣黏素/β聯(lián)蛋白復合物維持細胞的黏附穩(wěn)定，上皮鈣黏素在食管鱗癌中表達減少，伴隨著食管鱗癌局部進展和淋巴結轉移，預后較差；而游離的β聯(lián)蛋白通過作為Wnt信號通路的關鍵因子，調(diào)控細胞的增殖、分化、凋亡和轉移[18]。食管鱗癌中上皮鈣黏素表達調(diào)控機制的研究對臨床治療靶點的選擇有重要意義。

表1 食管鱗癌中影響上皮鈣黏素表達的因素

其他鈣黏蛋白在食管鱗癌中的研究也有報道，神經(jīng)鈣黏素是主要分布于神經(jīng)組織、成纖維細胞等中的跨膜蛋白，在食管鱗癌中，神經(jīng)鈣黏素與腫瘤血管生成、淋巴結轉移、預后等密切相關，沉默神經(jīng)鈣黏素的表達導致食管鱗癌細胞形成管狀血管結構的能力及體外侵襲、轉移和增殖能力喪失[19]。另外，橋粒蛋白2在食管鱗癌中表達減少與腫瘤細胞運動能力增強、侵襲轉移以及預后不良密切相關，F(xiàn)ang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，miR-25在食管鱗癌中表達增加，導致橋粒蛋白2表達減少，影響γ聯(lián)蛋白或β聯(lián)蛋白與上皮鈣黏素形成復合物，激活侵襲相關基因的表達。

2 免疫球蛋白超家族

2.1免疫球蛋白超家族的結構和類型 免疫球蛋白超家族具有與免疫球蛋白V區(qū)或C區(qū)相似的折疊結構，包括細胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、黏膜地址素黏附分子1、血小板內(nèi)皮黏附分子1等，免疫球蛋白超家族的大多數(shù)成員是膜整合蛋白，存在于淋巴細胞的表面，參與各種免疫活動。此外，免疫球蛋白超家族可以是同親型或異親型結合，常作為整合素或同家族成員的配體[4]。

2.2免疫球蛋白超家族與食管鱗癌 在食管鱗癌中明顯上調(diào)的免疫球蛋白超家族主要有ICAM-1、L1細胞黏附分子(L1 cell adhesion molecular，L1CAM)等，它們通過不同的作用方式促進食管鱗癌細胞的生長、遷移侵襲；L1CAM、癌胚抗原、VCAM-1、CD151可用于食管鱗癌的鑒別診斷、病情監(jiān)測、預后評估。近年來隨著腫瘤免疫治療的興起，程序性細胞死亡配體1、細胞毒性T淋巴細胞抗原4在食管鱗癌臨床治療方面的研究不斷深入；細胞黏附分子1和細胞黏附分子2是在食管鱗癌中表達下調(diào)的細胞黏附分子，其過表達可抑制癌進展，可能作為食管鱗癌治療的新途徑，見表2。

表2 免疫球蛋白超家族在食管鱗癌中的表達及相關影響

3 整合素

3.1整合素的結構和類型 整合素是由α和β亞基組成的跨膜異二聚體，目前已發(fā)現(xiàn)24種α亞基和9種β亞基，按不同的組合至少構成20多種整合素。整合素的配體常含有精氨酸、甘氨酸、天門冬氨酸三肽序列，主要有胞外基質(zhì)的層粘連蛋白、膠原蛋白、纖連蛋白和細胞上ICAM-1、VCAM-1等。整合素廣泛存在于成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、白細胞和血小板中，參與炎癥免疫應答、血栓形成、淋巴細胞歸巢和運動遷移，還可通過黏著斑復合物與多條信號通路相關聯(lián)，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡等生物學行為[4]。

3.2整合素與食管鱗癌 腫瘤細胞中整合素隨著腫瘤浸潤轉移過程而發(fā)生變化，腫瘤早期整合素表達減少，有利于腫瘤細胞與基膜、胞外基質(zhì)脫離，進入循環(huán)系統(tǒng)后，整合素的表達增加，有利于腫瘤細胞與上皮細胞的結合，輔助侵襲和轉移[32]。食管鱗癌中，不同種類的整合素表達與腫瘤進展顯著相關[33]。其中整合素α5、α6、α7、α11和β1等表達上調(diào)主要促進食管鱗癌細胞的轉移；整合素α5、α7和β1等表達上調(diào)激活黏著斑激酶通路相關信號；α5、β1還能促進食管鱗癌細胞對順鉑的耐藥性；α7表達上調(diào)能增加腫瘤干性特征(自我更新、多向分化、無限增殖等)；CD51、CD103等與淋巴結轉移密切相關，可能作為食管鱗癌侵襲和預后的指標，見表3。

表3 整合素在食管鱗癌中的表達及相關影響

4 選擇素

4.1選擇素的結構和類型 選擇素是一類依賴Ca2+具有凝集素樣結構域的跨膜糖蛋白家族成員，主要在骨髓源性和內(nèi)皮細胞中表達，常見的有P-選擇素、E-選擇素和L-選擇素。選擇素的配體主要有唾液酸化的路易斯寡糖X、唾液酸化的路易斯寡糖A、P-選擇素糖蛋白配體1、CD24、CD34、CD43、CD44等。正常情況下，選擇素處于惰性狀態(tài)，主要生理功能為介導白細胞向炎癥部位或淋巴組織募集[42]。

4.2選擇素與食管鱗癌 選擇素可以促進癌細胞的血行轉移，癌細胞模擬選擇素介導的白細胞從血管內(nèi)皮細胞滲出的機制輔助癌細胞外滲，甚至通過癌細胞與血小板-白細胞等黏附形成瘤栓來促進癌細胞轉移[43]。選擇素在食管鱗癌中的研究報道較少，Makino等[44]研究發(fā)現(xiàn)，選擇素配體唾液酸化的路易斯寡糖X、唾液酸化的路易斯寡糖A高表達提示食管鱗癌的血源性復發(fā)，其中唾液酸化的路易斯寡糖A與淋巴結轉移相關。Shimada等[45]測定血清可溶性E-選擇素水平，結果顯示E-選擇素水平升高、淋巴結轉移、上皮內(nèi)轉移與食管鱗癌術后血源性復發(fā)率和低生存率有關。Rousseau等[46]研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導是通過Toll樣受體4和p38信號通路促進選擇素受體唾液酸化的路易斯寡糖X與選擇素結合來增強食管鱗癌細胞的遷移能力。Tong等[47]通過蛋白芯片檢測食管鱗癌早期血清中細胞黏附分子等507種蛋白質(zhì)的表達變化，發(fā)現(xiàn)E-選擇素表達水平明顯上調(diào)，提示選擇素在食管鱗癌的轉移和預后中發(fā)揮重要作用。

5 其 他

5.1CD44 CD44也稱為歸巢細胞黏附分子，是一種跨膜糖蛋白。人CD44基因位于11p13，由于外顯子的拼接可以產(chǎn)生大量CD44亞型，如CD44v3、CD44v6、VD44v8～10。CD44通過與最佳配體透明質(zhì)酸結合以調(diào)節(jié)細胞的增殖分化、遷移和黏附能力[48]。有研究對大量食管鱗癌患者組織檢測發(fā)現(xiàn)CD44s、CD44v3、CD44v6和CD44v9的表達明顯上調(diào)，其中CD44v6陽性表達與生存不良密切相關，CD44v9在食管鱗癌細胞遷移侵襲前表達，與上皮間質(zhì)轉移和預后不良密切相關[48-50]。Whelan等[51]研究發(fā)現(xiàn)，CD44過表達的食管癌細胞增殖能力明顯提高的主要原因是激活細胞自噬，吞噬功能障礙的線粒體，減少氧化損傷。Zuo等[52]發(fā)現(xiàn)miR-34a可與CD44 3′非翻譯區(qū)相互作用，減少CD44表達，抑制食管鱗癌細胞的侵襲和轉移。上述研究表明，CD44的表達與食管鱗癌細胞的增殖、侵襲轉移和預后不良有關，可作為食管鱗癌的預后指標和潛在治療靶點。

5.2閉合蛋白 閉合蛋白是分子量為22 000～27 000的黏附分子，參與構成緊密連接，可以維持正常上皮細胞屏障的完整性和通透性。Lioni等[53]最先在食管鱗癌標本中發(fā)現(xiàn)，閉合蛋白7丟失或定位于細胞質(zhì)(本該定位于細胞膜)將會導致上皮鈣黏素表達減少，細胞間的黏附減弱，促進細胞生長和侵襲。Chiba等[54]研究發(fā)現(xiàn)，淺表食管鱗癌上皮細胞中閉合蛋白5表達異常，可作為食管鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素之一。Sung等[55]研究發(fā)現(xiàn)，閉合蛋白4啟動子甲基化導致閉合蛋白4在食管鱗癌細胞中表達減少，且與癌細胞浸潤深度、淋巴結轉移和不良預后顯著相關。Wu等[56]發(fā)現(xiàn)閉合蛋白具有構成緊密連接以外的功能，閉合蛋白1在食管鱗癌細胞中表達增加且主要分布于腫瘤細胞核，可通過AMP活化蛋白激酶/信號轉導及轉錄激活因子1/自噬激酶1通路觸發(fā)自噬促進食管鱗癌的增殖和淋巴結轉移。閉合蛋白作為上皮結構的重要成分，可能參與多種細胞活動，從病理特性、黏附遷移、調(diào)控途徑等方面影響食管鱗癌的進展。

5.3上皮細胞黏附分子 上皮細胞黏附分子也稱為CD326，是分子量為39 000～42 000的Ⅰ型跨膜糖蛋白，參與信號轉導、細胞黏附、遷移、增殖、分化和維持器官形態(tài)等，在腫瘤組織中高表達，抑制上皮鈣黏素介導的細胞聚集，影響細胞黏附和細胞極性[57]。Matsuda等[58]發(fā)現(xiàn)上皮細胞黏附分子可上調(diào)細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E2的表達，促進細胞增殖和腫瘤生長，是食管鱗癌的獨立預后因素。Liu等[59]發(fā)現(xiàn)上皮細胞黏附分子在食管鱗癌細胞中高表達，其表達與食管鱗癌細胞分化程度成反比，發(fā)生和未發(fā)生轉移的卵巢組織中上皮細胞黏附分子表達比較差異有統(tǒng)計學意義，可作為評估食管鱗癌細胞轉移的生物標志物。

6 小 結

近年來關于食管鱗癌中細胞黏附分子的研究較多，大量文獻表明各種細胞黏附分子與細胞增殖、細胞凋亡、細胞骨架組裝等相關信號通路相互作用，對癌細胞的浸潤轉移及干性特征、預后、耐藥等方面有重要影響，多種細胞黏附分子可作為食管鱗癌的診斷指標、獨立的預后因素或治療靶點。但食管鱗癌中細胞黏附的調(diào)節(jié)過程和信號事件可能更為復雜，細胞黏附分子在食管鱗癌診斷和治療中的應用還需要更多的基礎實驗和臨床研究進行驗證，相關的診斷試劑和治療藥物仍有待開發(fā)。相信對食管鱗癌細胞黏附分子的進一步研究，可為食管鱗癌患者的治療提供理論依據(jù)。