張潤婕

南京雨花臺(tái)高中 江蘇 南京 210000

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因。DN生物標(biāo)志物的檢測(cè)是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的重要方法，但其發(fā)病機(jī)制也涉及血流動(dòng)力學(xué)、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、遺傳及環(huán)境等多種因素，因此生物標(biāo)志物加多，目前最常用的生物標(biāo)志物的尿白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率具有敏感性、特異性不足特點(diǎn)，因此從開發(fā)新型生物標(biāo)志物有助于臨床對(duì)患者開展風(fēng)險(xiǎn)分層、分級(jí)管理和個(gè)體化治療，對(duì)改善預(yù)后效果具有重要意義[1]。本文對(duì)DN傳統(tǒng)生物標(biāo)志物、進(jìn)展性生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 DKD進(jìn)展的生物標(biāo)志物研究現(xiàn)狀

1.1 尿微量白蛋白尿 尿微量白蛋白尿(u ACR)是目前DN主要診斷依據(jù)，具有檢查方便、快捷優(yōu)點(diǎn)，美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療指南和中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南提出，尿白蛋白肌酊比值〉30 mg/g為尿白蛋白升高，在GFR正常的T2DM患者中，u ACR的增加能夠 反映腎小球的結(jié)構(gòu)改變，包括基底膜增厚和系膜增寬等，導(dǎo)致u ACR是發(fā)生腎臟終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅30%左右DM患者微量白蛋白尿呈持續(xù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，少數(shù)可逆轉(zhuǎn)為正常，甚至正常白蛋白尿DM患者也會(huì)導(dǎo)致GFR下降、腎臟結(jié)構(gòu)異常。

1.2 eGFR GFR可預(yù)測(cè)ESRD發(fā)生、腎臟預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，由于GFR測(cè)定方法較為繁瑣，不太適合臨床推廣，臨床主要采用eGFR代替，其中CKD―EPI、MDRD方程是準(zhǔn)確性較高的計(jì)算公式，但在T2DM患者中，其計(jì)算公式均可能出現(xiàn)GFR低估情況。即使如此，并且臨床多項(xiàng)研究報(bào)道eGFR有效預(yù)測(cè)DN患者發(fā)生ESRD、心血管疾病和死亡情況，具有重要價(jià)值。

1.3 發(fā)病機(jī)制相關(guān)性的DN新型生物標(biāo)志物 TNFa在預(yù)測(cè)DN病情進(jìn)展方面具有一定的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用價(jià)值，TNFa屬于一種與腎臟疾病進(jìn)展有關(guān)的炎癥因子，其中包括TNFR1和TNFR2兩種受體，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域被裂解在血液中循環(huán)形成可溶性的TNFR，同時(shí)發(fā)現(xiàn)s TNFR的發(fā)現(xiàn)是DN進(jìn)展性標(biāo)志物中重要進(jìn)展，據(jù)臨床T2DM患者隨訪中發(fā)現(xiàn)校正eGFR、尿白蛋白，尿MCP―1可以作為ESRD發(fā)生、死亡率中的危險(xiǎn)因素，在炎癥中具有招募T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞趨化因子的作用[2]。

1.4 腎小管損傷性標(biāo)志物 近年研究發(fā)現(xiàn)，在急性腎損傷中開發(fā)的腎小管損傷標(biāo)志物在評(píng)估DN進(jìn)展中也具有作用，如腎損傷分子―1(KIM―1)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L―FABP)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)等，其中KIM―1、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白證據(jù)較為充分，在T1DM患者中，低水平的尿KIM―1與微量白蛋白尿的消退呈平行關(guān)系，并且在進(jìn)展期DN患者研究中發(fā)現(xiàn)血漿KIM―1水平是早期DN的2倍左右，因此可成為預(yù)測(cè)腎功能下降、ESRD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；L―FABP是一種分子質(zhì)量為14000的蛋白，主要在肝臟和腎臟近端小管表達(dá)，并參與長鏈脂肪酸的代謝，進(jìn)一步對(duì)T1DM和T2DM患者發(fā)現(xiàn)自近端小管的L―FABP尿排泄水平，有效預(yù)測(cè)并有助于監(jiān)測(cè)CKD的嚴(yán)重程度[3]。

1.5 系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的新型DN生物標(biāo)志物 系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)成為腎臟病學(xué)的發(fā)展注入新的動(dòng)力。其中將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等多個(gè)層次多重要素結(jié)合后，實(shí)現(xiàn)全面性研究生物系統(tǒng)在復(fù)雜生理、病理狀態(tài)下的變化，有助于新型、有效生物標(biāo)志物建立。①利用基因組學(xué)中的基因芯片技術(shù)對(duì)一個(gè)生物體所有基因進(jìn)行集體表征和量化，以組學(xué)方式從全基因組視角同時(shí)觀測(cè)所有基因表達(dá)水平的改變，為更全面探詢分子機(jī)制及相互作用關(guān)系提供了可能；②轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析可用于提供疾病發(fā)病機(jī)制的整體概況，從RNA水平研究細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄的情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的學(xué)科，利于潛在生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)炎癥因子與DN的進(jìn)展；③蛋白組學(xué)是以蛋白質(zhì)組為研究對(duì)象，研究組織、細(xì)胞或生物體中的蛋白質(zhì)進(jìn)行經(jīng)整合蛋白質(zhì)提取、分離、質(zhì)譜分析和生物信息學(xué)等技術(shù)，修飾功能與蛋白之間的相互作用，作為發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的重要手段。采用蛋白組學(xué)方法對(duì)DN患者血漿進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，DN患者血漿前激肽釋放酶、補(bǔ)體因子C4B3和糖化絲氨酸蛋白酶抑制劑等升高，推測(cè)可能是DN潛在的生物標(biāo)志物。

2 挑戰(zhàn)和展望

DN疾病進(jìn)展原因較為復(fù)雜，多種因素可以影響疾病的預(yù)后，eGFR、微量尿白蛋白相關(guān)性不能作為預(yù)測(cè)微量尿白蛋白進(jìn)展的有效證據(jù)，臨床逐漸開展基于DN發(fā)病機(jī)制的臨床研究描述DN生物標(biāo)志物變化，此外經(jīng)基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)DM患者對(duì)DN易感性及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)存在的遺傳因素。在未來不斷研究中應(yīng)借助人工智能技術(shù)不斷發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)生物學(xué)中存在的多種危險(xiǎn)基因，可通過對(duì)多中心大樣本隨訪隊(duì)列、多組學(xué)平臺(tái)、高通量篩選技術(shù)中開發(fā)綜合性、多維度DN進(jìn)展臨床預(yù)測(cè)模型，進(jìn)一步前瞻性炎癥多中心隊(duì)列，篩選出基于組學(xué)平臺(tái)的生物標(biāo)志物，通過設(shè)置隨訪周期、評(píng)估疾病進(jìn)展、預(yù)后及適宜的臨床觀察終點(diǎn)，構(gòu)建、優(yōu)化DN疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)模型，有利于開發(fā)DN新型進(jìn)展性生物標(biāo)志物[4]。