李秋萍，陳志斌，王 埮，張紅巖

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2.海南熱帶腦科學(xué)研究與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 海口 5 70102）

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其兩大病理特征是黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元及其他含色素的神經(jīng)元大量變性丟失和殘留神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體［1］。帕金森病患者不僅表現(xiàn)出靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、姿勢異常及肌強(qiáng)直為主的運(yùn)動癥狀，還常伴隨著認(rèn)知功能減退等非運(yùn)動癥狀。帕金森患者認(rèn)知功能減退的特征是一種執(zhí)行障礙綜合征（以計(jì)劃、抽象思維、精神靈活性和冷漠為特征），主要表現(xiàn)為早期明顯的注意力和視覺空間功能受損，中度受損的情景記憶以及相對保留的核心語言功能，如不加以干預(yù)，嚴(yán)重會發(fā)展為癡呆［2］。Santangelo等［3］指出，帕金森患者在單純藥物治療中認(rèn)知功能出現(xiàn)輕度損害的概率是32.9%。隨著年齡和帕金森病病程的增加，帕金森病伴發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性相應(yīng)增加［4］。Pigott等［5］在一項(xiàng)包含141名帕金森病患者的研究中指出，處于正常認(rèn)知功能基線的患者，有47.7%在2～6年后會出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，這些患者5年后都發(fā)展為癡呆。隨著對帕金森病病理研究的深入，發(fā)現(xiàn)帕金森病伴癡呆的病理類型主要是膽堿能損害的路易體型，是皮質(zhì)及皮質(zhì)下核細(xì)胞損害的阿爾茲海默癥與路易體癡呆的復(fù)雜結(jié)合體［6］。張敏等［7］的研究報(bào)道稱帕金森病認(rèn)知功能減退與患者體內(nèi)乙酰膽堿水平降低有關(guān)。在正常腦組織中，乙酰膽堿主要被膽堿酯酶降解，多奈哌齊是乙酰膽堿酯酶抑制劑的一種，在臨床上常用于治療帕金森病和輕度認(rèn)知障礙［8］，但目前尚缺少對多奈哌齊治療帕金森病認(rèn)知功能減退的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。因此，本研究對多奈哌齊治療帕金森病認(rèn)知功能減退的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析，期望為帕金森病認(rèn)知功能減退的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。（2）研究對象：明確診斷的帕金森病患者，且患者存在認(rèn)知功能減退癥狀。認(rèn)知功能減退由患者本人、患者家屬或臨床醫(yī)師評定，且有相應(yīng)的評估結(jié)果，如MMSE（簡易精神狀態(tài)檢查量表）、MoCA（蒙特利爾認(rèn)知評估表）、ADL（日常生活能力評分量表）、Barthel指數(shù)評定量表等。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用多奈哌齊干預(yù)，對照組使用常規(guī)治療或安慰劑。（4）結(jié)局指標(biāo)：采用治療后的MMSE評分為主要結(jié)局指標(biāo)，MoCA評分和不良反應(yīng)發(fā)生率為次要指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非中英文文獻(xiàn)；（3）病例報(bào)道、綜述等；（4）數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；（5）無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Science Direct、Web of Science、EMBase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。運(yùn)用主題詞和關(guān)鍵詞對中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年11月2日。英文數(shù)據(jù)庫 檢 索 詞 包 括：“Donepezil”、“Parkinson disease”、“PD”；中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括：“多奈哌齊”、“帕金森”。同時(shí)手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究員分別參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和質(zhì)量評價(jià)。如果出現(xiàn)分歧，另外與第3名研究員討論，從而確定最終納入的文獻(xiàn)。由1位研究員提取納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)、干預(yù)措施、試驗(yàn)組和對照組的樣本數(shù)、不良反應(yīng)數(shù)、平均年齡、平均病程、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)評定時(shí)間等，第2名研究員進(jìn)行復(fù)核［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性利用I2檢驗(yàn)判斷，若I2＜50%，表明無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，說明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型［10］。連續(xù)變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)量為結(jié)局指標(biāo)的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差（SD），采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）進(jìn)行分析；采用相對危險(xiǎn)度（RR）和95%CI分析二分類變量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的隨機(jī)對照試驗(yàn)，根據(jù)需要進(jìn)行亞組分析。因納入研究較少，未分析納入研究的發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步在計(jì)算機(jī)檢索中英文文獻(xiàn)共4 719篇，經(jīng)過閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初篩獲得99篇文獻(xiàn)，去掉重復(fù)文獻(xiàn)后得到43篇，進(jìn)一步閱讀原文后排除研究設(shè)計(jì)不合理，無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入14篇文獻(xiàn)，篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Document screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的14篇文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2002～2020年，研究分別來自中國、美國、法國、挪威、日本和英國。試驗(yàn)組采用多奈哌齊干預(yù)，對照組采用安慰劑或常規(guī)治療干預(yù)?？偣布{入患者1 263例，其中試驗(yàn)組646例，對照組617例。由于不良反應(yīng)、死亡或其他因素，參與研究的部分患者存在中途退出的情況，最終完成結(jié)局指標(biāo)評定的有效患者為1 209例，其中試驗(yàn)組612例，對照組597例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

由2名研究員分別評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，然后相互核對，出現(xiàn)分歧則與第3位研究員討論決定。根據(jù)《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0》風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估方法對納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)項(xiàng)目包括：隨機(jī)序列生成，分配隱藏，對患者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，對結(jié)局評估者實(shí)施盲法，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，選擇性報(bào)告和其他偏倚［25］。每個項(xiàng)目使用“低偏倚”、“不清楚”和“高偏倚”來判斷。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目百分比見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目百分比Fig 2 Percentage of risk-of-bias items included in the literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 多奈哌齊與安慰劑對MMSE評分影響 14項(xiàng)研究均指出了多奈哌齊對MMSE評分的影響，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，采用多奈哌齊干預(yù)后，試驗(yàn)組MMSE評分較對照組增高，差異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［SMD=0.55，95%CI（0.24，0.87），P=0.000 6］，見圖3。

圖3 多奈哌齊與安慰劑對MMSE評分影響的森林圖Fig 3 Forest plot of the effect of donepezil and placebo on MMSE score

2.4.2 多奈哌齊與安慰劑對MMSE評分影響的亞組分析 根據(jù)患者平均年齡（≥65歲或＜65歲）進(jìn)行亞組分析，共納入12篇文獻(xiàn)，平均年齡亞組森林圖如圖4所示，各研究間存在異質(zhì)性（I2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.67，95%CI（0.37，0.97），P＜0.000 1］，試驗(yàn)組MMSE評分較對照組增高。9項(xiàng)研究的患者平均年齡≥65歲，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.64，95%CI（0.25，1.03），P=0.001］，試驗(yàn)組MMSE評分較對照組增高，見圖4。3項(xiàng)研究的患者年齡＜65歲，隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果表明各研究間無異質(zhì)性（I2=0%），故再需采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果表明，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.76，95%CI（0.49，1.04），P＜0.000 01］，試驗(yàn)組MMSE評分較對照組增高，見圖5。

圖5 平均年齡小于65歲的亞組對MMSE評分影響的森林圖Fig 5 Forest plot of the impact of subgroups with an average age of less than 65 on the MMSE score

根據(jù)平均病程長短（≥3年或＜3年）進(jìn)行亞組分析，2項(xiàng)研究的平均病程＜3年，各研究間有異質(zhì)性（I2=70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.19，95%CI（0.51，1.87），P=0.000 6］，試驗(yàn)組MMSE評分較對照組增高，如圖6所示。7項(xiàng)研究的平均病程≥3年，各研究間有異質(zhì)性（I2=57%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.37，95%CI（0.10，0.63），P=0.006］，試驗(yàn)組MMSE評分較對照組增高，如圖6所示。

圖6 平均病程亞組對MMSE評分影響的森林圖Fig 6 The forest plot of the influence of the average course of the subgroup on the MMSE score

2.4.3 多奈哌齊與安慰劑對MoCA評分影響 7項(xiàng)研究均指出了多奈哌齊對MoCA評分的影響，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=85%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，采用多奈哌齊干預(yù)后，試驗(yàn)組MoCA評分較對照組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.25，95%CI（0.79，1.72），P＜0.000 01］，森林圖結(jié)果如圖7所示。

圖7 多奈哌齊與安慰劑對MoCA評分影響的森林圖Fig 7 Forest plot of the effect of donepezil and placebo on MoCA score

2.4.4 多奈哌齊與安慰劑治療PD認(rèn)知功能減退的不良反應(yīng)情況 10篇納入文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)情況，納入研究間無異質(zhì)性（I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如圖8所示。結(jié)果顯示，納入患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.78%（193/929），試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率為22.18%（106/478），對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為19.29%（87/451），多奈哌齊治療PD認(rèn)知功能減退的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，但差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［RR=1.18，95%CI（0.95，1.47），P=0.14］。不良反應(yīng)的發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進(jìn)行檢測，提示無發(fā)表偏倚，如圖9所示。

圖8 不良反應(yīng)情況Fig 8 Adver se reactions

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生的漏斗圖Fig 9 Funnel diagr am of adver se reactions

3 討論

3.1 多奈哌齊對帕金森病認(rèn)知功能減退的有效性和安全性分析

帕金森病分子病理學(xué)上表現(xiàn)為錯誤折疊的α-突觸核蛋白、多巴胺能神經(jīng)元的變性以及腦膽堿能神經(jīng)元的變性［5］。認(rèn)知障礙和癡呆是帕金森病患者中發(fā)生率很高的非運(yùn)動癥狀，癡呆的患病率在22%～48%，而在確診為帕金森病后并且生存時(shí)間超過10年的患者，尤其是老年病人，認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化，發(fā)展為癡呆的概率達(dá)到75%［26］。非運(yùn)動癥狀由中樞和外周的膽堿能神經(jīng)元、血清素能神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元及去甲腎上腺素能神經(jīng)元等非多巴胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)［27］。Williams-Gray等［28］的研究指出PD患者腦膽堿能神經(jīng)元變性與認(rèn)知障礙發(fā)生有關(guān)。膽堿酯酶抑制劑可抑制乙酰膽堿酯酶水解，保護(hù)腦膽堿能神經(jīng)元［29］。Rolinsk等［30］的研究指出膽堿酯酶抑制劑對治療帕金森病認(rèn)知功能減退具有正面作用。多奈哌齊為臨床上常用的膽堿酯酶抑制劑，劉屹等［31］的研究表明多奈哌齊可以改善帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙，且針對多認(rèn)知域損害型帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙的改善效果更好。王思夷等［32］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則表明多奈哌齊則可能在下調(diào)PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用，從而起到保護(hù)神經(jīng)元的功能，減少神經(jīng)元凋亡、損失等。杜更勝等［33］指出鹽酸多奈哌齊可使帕金森病患者的血清Apo-J水平明顯下降，改善智力狀態(tài)，提高認(rèn)知功能。

本研究采用Meta分析方法，收集了使用多奈哌齊治療帕金森患者認(rèn)知功能減退的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對多奈哌齊的干預(yù)效果進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，有效性分析利用MMSE量表得分作為主要評估指標(biāo)，以MoCA量表評分作為次要指標(biāo)。分析結(jié)果表明，采用多奈哌齊干預(yù)后，試驗(yàn)組MMSE評分高于對照組MMSE評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.55，95%CI（0.24，0.87），P=0.000 6］，試驗(yàn)組MoCA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.25，95%CI（0.79，1.72），P＜0.000 01］，Meta分析結(jié)果表明多奈哌齊對治療帕金森病患者的認(rèn)知功能減退有明顯效果，這與先前的研究結(jié)果較一致［34］。但本研究結(jié)果顯示納入的各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=88%），進(jìn)一步根據(jù)患者平均年齡和平均病程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明異質(zhì)性有所下降，說明平均年齡和平均病程可能是異質(zhì)性來源，亞組分析結(jié)果也表明試驗(yàn)組MMSE評分較對照組增高。孫振曉等［35］提出了多奈哌齊出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)，如睡眠障礙、攻擊及暴力行為、撤藥綜合征、精神躁狂、神經(jīng)性肌陣攣、肝臟不良反應(yīng)、心臟不良反應(yīng)、皮疹等不良反應(yīng)。本研究進(jìn)一步對多奈哌齊治療帕金森患者認(rèn)知功能減退的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，表明納入的研究間無異質(zhì)性（I2=0%），差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［RR=1.18，95%CI（0.95，1.47），P=0.14］，總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.78%，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率為22.18%，對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為19.29%，多奈哌齊治療PD認(rèn)知功能減退的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高但差異不大。結(jié)果提示在使用多奈哌齊治療認(rèn)知功能減退時(shí)，需要注意其引起的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，以及頭暈、頭痛、睡眠障礙、震顫等情況的發(fā)生。

3.2 研究的局限性

大部分納入文獻(xiàn)未明確隨機(jī)方案的產(chǎn)生方法，分配隱藏方式，盲法的實(shí)施等，無法對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行完整的評價(jià)。此外納入的患者樣本量不夠充足，結(jié)局指標(biāo)評價(jià)時(shí)間不一致，可能會產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)，未來需要進(jìn)一步納入新的文獻(xiàn)，增加樣本數(shù)量來為多奈哌齊治療帕金森病患者認(rèn)知功能減退的療效和安全性提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)與使用安慰劑或常規(guī)療法的對照組相比，使用多奈哌齊進(jìn)行治療能夠提高M(jìn)MSE評分和MoCA評分，對帕金森病患者認(rèn)知功能減退有改善效果。與安慰劑相比，使用多奈哌齊的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示多奈哌齊有較好的安全性和耐受性。

作者貢獻(xiàn)度說明：

李秋萍：文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；陳志斌、王埮：研究的實(shí)施與可行性分析，論文修訂；李秋萍、張紅巖：文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)收集；王埮：文章的質(zhì)量控制及審校，監(jiān)督管理。