陳學(xué)武， 姜靖雯， 張永杰， 邱曉堂， 曾江正， 金桂云， 孫剛

（1.海南省中醫(yī)院腫瘤科，海南?？?70203；2.海南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，海南?？?70301；3.海南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院介入治療科，海南?？?70301）

根據(jù)2018年2月中國國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肝癌發(fā)病位居第4位，死亡高居第2位，且大部分的肝癌患者在發(fā)現(xiàn)時為中晚期，加之我國為乙型肝炎多發(fā)國家，肝硬化背景下肝功能儲備能力較差，大多數(shù)患者無根治性手術(shù)治療機會。而經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是近年來治療原發(fā)性肝癌的主要方法，但術(shù)后栓塞綜合征的發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和下一步治療方案的按時實施。因此，本課題組針對TACE治療后的栓塞綜合征，在西醫(yī)對癥支持治療的基礎(chǔ)上，給予口服丹梔逍遙散，對于TACE術(shù)后栓塞綜合征相關(guān)癥狀的緩解，療效肯定?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年1月至2019年12月在海南省中醫(yī)院腫瘤科住院，明確診斷為原發(fā)性肝癌，符合TACE治療的適應(yīng)癥，中醫(yī)證型為肝郁脾虛型的患者，共80例。按照就診先后順序，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各40例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過海南省中醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌的診斷參照中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]中有關(guān)原發(fā)性肝癌肝郁脾虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查證實；②符合TACE治療的適應(yīng)癥；③術(shù)前證候符合肝郁脾虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)；④年齡為25～75歲；⑤預(yù)計生存期超過3個月；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①未經(jīng)病理檢查證實的患者；②有TACE治療禁忌癥的患者；③不符合肝郁脾虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)的患者；④預(yù)計生存期少于3個月的患者；⑤精神病及精神有異常表現(xiàn)的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 TACE治療2組患者均接受TACE治療，具體操作方法：在數(shù)字減影血管造影（digita1 subtraction angiography，DSA）下采用Seldinger插管技術(shù)，經(jīng)股動脈插管至腹腔干造影，再將微導(dǎo)管超選擇性插入肝臟腫瘤的滋養(yǎng)動脈，然后灌注乳化液（罌粟乙碘油注射液，化療藥物選用吡柔比星30 mg/m2+洛鉑25 mg/m2），后再注入栓塞劑明膠海綿顆粒。

1.3.2 對照組給予術(shù)后常規(guī)西醫(yī)對癥支持治療，如護(hù)肝、止痛、退熱等治療。

1.3.3 治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用丹梔逍遙散口服治療。丹梔逍遙散的藥物組成：牡丹皮10 g，梔子10 g，柴胡15 g，當(dāng)歸10 g，白芍30 g，茯苓15 g，炒白術(shù)10 g，炙甘草10 g，生姜10 g，薄荷10 g。用法：在介入術(shù)后第1天開始口服丹梔逍遙散（一方藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的顆粒劑），每日2袋（相當(dāng)于1劑中藥），分2次于早晚各1袋，用200 mL溫開水沖服，連服2周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1 實體瘤療效參照人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[3]的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）4級，于TACE治療4周后評價2組患者的實體瘤療效。

1.4.2 栓塞綜合征主要癥狀分級情況參照世界衛(wèi)生組織（WHO）的抗癌藥急性及亞急性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，于TACE治療1周后對2組患者的發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛等栓塞綜合征主要癥狀進(jìn)行分級情況的評估。

1.4.3 中醫(yī)證候療效參照2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]中原發(fā)性肝癌肝郁脾虛型的證候積分標(biāo)準(zhǔn)，采用中醫(yī)證候分級量化表于治療前和治療1周后分別計算患者的中醫(yī)證候積分，再根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況來評價療效。①顯著改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前下降≥70%；②部分改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前下降≥30%；③無改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前下降＜30%或無變化。

1.4.4 生活質(zhì)量療效以卡勞夫斯基（Karnofsky）行為狀況評分[5]為指標(biāo)，分別于治療前和治療1周后進(jìn)行生活質(zhì)量評分，再根據(jù)治療前后生活質(zhì)量評分的變化情況來評價療效。提高：治療后生活質(zhì)量評分比治療前增加≥10分；降低：治療后生活質(zhì)量評分比治療前減少≥10分；穩(wěn)定：治療后生活質(zhì)量評分比治療前增加或減少在10分以內(nèi)。

1.4.5 營養(yǎng)狀況評估采用主觀整體營養(yǎng)狀況評價量表（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）[6]評估患者的營養(yǎng)狀況，PG-SGA評分≥4分者需要進(jìn)行醫(yī)療營養(yǎng)干預(yù)。觀察2組患者治療前和治療1周后營養(yǎng)狀況的變化情況。

1.4.6 免疫指標(biāo)檢測于治療前及治療1周后采集外周血，采用流式細(xì)胞儀（BD Bioscience公司，型號：BD FACSCalibur）檢測患者血清T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、自然殺傷（NK）細(xì)胞水平，計算CD4+/CD8+比值。

1.4.7 心理痛苦程度評估根據(jù)“心里痛苦溫度計量表”的第一部分心理痛苦溫度計評分標(biāo)準(zhǔn)（distress thermometer，DT）[7]，于TACE治療1周后根據(jù)評分情況對2組患者的心理痛苦程度進(jìn)行分級評估（分無痛苦、輕度痛苦、中度痛苦、重度痛苦和極重度痛苦5級）和分層評估（分中度痛苦及以上和中度痛苦以下2層）。其中，DT≥4分屬于中度痛苦及以上，DT＜4分屬于中度痛苦以下。

1.4.8 肝功能指標(biāo)檢測觀察2組患者治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TB）等肝功能指標(biāo)的變化情況。

1.5 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組40例患者中，男26例，女14例；年齡最小26歲，最大73歲；腫瘤直徑大于10 cm者8例，5~10 cm者32例；行TACE次數(shù)平均為（2.45±1.31）次。對照組40例患者中，男30例，女10例；年齡最小25歲，最大60歲；腫瘤直徑大于10 cm者10例，5~10 cm者30例；行TACE次數(shù)平均為（3.01±2.15）次。治療前2組患者均完善各項常規(guī)檢查，明確肝功能及上腹部CT情況。經(jīng)統(tǒng)計分析，2組患者的性別、年齡、腫瘤大小、行TACE次數(shù)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者實體瘤療效比較表1結(jié)果顯示：治療4周后，治療組和對照組實體瘤療效的總有效率分別為70.0%（28/40）和65.0%（26/40），組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組原發(fā)性肝癌患者實體瘤療效比較Table 1 Comparison of efficacy for solid tumor in the two groups of primary liver carcinoma patients[例（%）]

2.3 2組患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級情況比較表2和表3結(jié)果顯示：經(jīng)TACE治療1周后，治療組患者的發(fā)熱嚴(yán)重程度和腹痛嚴(yán)重程度均較對照組減輕，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而2組患者的惡心嘔吐嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組原發(fā)性肝癌患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級情況比較（1）Table 2 Comparison of the grading of the primary symptoms of embolism syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after treatment（1） （例）

表3 2組原發(fā)性肝癌患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級情況比較（2）Table 3 Comparison of the grading of the primary symptoms of embolism syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after treatment（2）

2.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較表4結(jié)果顯示：治療1周后，治療組和對照組中醫(yī)證候療效的總改善率分別為90.0%（36/40）和65.0%（26/40）；組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證候療效比較Table 4 Comparison of efficacy for TCM syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients [例（%）]

2.5 2組患者生活質(zhì)量療效比較表5結(jié)果顯示：治療1周后，治療組和對照組生活質(zhì)量療效的總有效率分別為75.0%（30/40）和55.0%（22/40）；組間比較，治療組的生活質(zhì)量療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量療效比較Table 5 Comparison of efficacy for quality of life in the two groups of primary liver carcinoma patients[例（%）]

2.6 2組患者治療前后PG-SGA評分比較表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PG-SGA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，治療組的PG-SGA評分對比治療前無明顯變化（P＞0.05），而對照組的PG-SGA評分較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，治療組的PG-SGA評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后PG-SGA評分比較Table 6 Comparison of PG-SGA scores in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表6 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后PG-SGA評分比較Table 6 Comparison of PG-SGA scores in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.7 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較表7結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，對照組的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），治療組的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，治療組的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表7 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 7 Comparison of immune function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表7 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 7 Comparison of immune function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.8 2組患者TACE治療后心理痛苦程度比較表8和表9結(jié)果顯示：TACE治療1周后，治療組患者的心理痛苦程度（包括分級和分層情況）明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表8 2組原發(fā)性肝癌患者TACE治療1周后心理痛苦程度分級情況比較Table 8 Comparison of grading of psychological distress in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after TACE [例（%）]

表9 2組原發(fā)性肝癌患者TACE治療1周后心理痛苦程度分層情況比較Table 9 Comparison of stratifying of psychological distress in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after TACE [例（%）]

2.9 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較表10結(jié)果顯示：治療前和治療后，2組患者的ALT、TB等肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明術(shù)后加用丹梔逍遙散口服，不加重肝臟負(fù)擔(dān)，安全性較好。

表10 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Table 10 Comparison of hepatic function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表10 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Table 10 Comparison of hepatic function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

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3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高，以肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）為主的介入治療是目前不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選治療方法[8]。但介入術(shù)后出現(xiàn)的發(fā)熱、惡心嘔吐、腹部疼痛、肝功能異常等栓塞綜合征的表現(xiàn)，嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效[9]。西醫(yī)改善栓塞綜合征的方法是對癥治療，如降溫、止痛、護(hù)肝等。但是，應(yīng)用激素及止痛藥物會引發(fā)消化道出血及重度胃腸道反應(yīng)，甚至進(jìn)一步損傷肝、腎功能。而祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在改善癥狀、緩解不適等方面有顯著的優(yōu)勢。

目前，中醫(yī)各家對介入術(shù)后栓塞綜合征的認(rèn)識各有不同，但普遍認(rèn)為應(yīng)抓住“毒”“瘀”“虛”的病機，進(jìn)行個體化辨證治療[10-11]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，大部分接受TACE術(shù)后的肝癌患者常出現(xiàn)煩悶急躁、腹部脹痛、頰赤口干、食欲不振、惡心嘔吐或有潮熱、舌質(zhì)厚膩等肝郁脾虛的癥狀。從整體觀念和辨證論治的角度來看，栓塞劑作為外來毒邪，直接侵犯少陽經(jīng)，導(dǎo)致肝膽經(jīng)失調(diào)，樞機不利，郁而成瘀，進(jìn)而化熱?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”，故本研究使用具有疏肝健脾、兼能清解郁熱之丹梔逍遙散治療。

丹梔逍遙散出自清代薛己之《內(nèi)科摘要》，是在宋代《太平惠民和劑局方》所載逍遙散的基礎(chǔ)上加牡丹皮、梔子化裁而成。方中的牡丹皮甘涼，清熱涼血而不滋膩，梔子苦寒質(zhì)輕，屈曲下行，通達(dá)三焦，解毒散熱。白術(shù)、茯苓助土以培本，芍藥、當(dāng)歸補血以滋木，薄荷、煨姜均能透達(dá)木郁，尤以柴胡能條達(dá)肝膽，升發(fā)火郁。相合成劑，符合“木郁達(dá)之”之法?，F(xiàn)代研究表明，梔子在體內(nèi)及體外均具有抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用[12]。而牡丹皮所含的主要成分丹皮酚對于肝癌的抑制及治療的增敏作用均有較多的報道[13-14]。王昆等[15]研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散可以通過影響肝癌細(xì)胞內(nèi)離子的變化抑制肝癌細(xì)胞的生長，從而起到促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的作用。

本研究結(jié)果證實了加用丹梔逍遙散治療不影響實體瘤療效，但可以顯著降低栓塞綜合征中發(fā)熱、腹痛的程度，改善患者的臨床癥狀，起到預(yù)防出現(xiàn)嚴(yán)重栓塞綜合征的作用。同時，可以顯著提高TACE術(shù)后患者的生活質(zhì)量，改善患者的營養(yǎng)狀況。惡性腫瘤患者的營養(yǎng)狀況越來越受到人們的重視。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)指數(shù)與原發(fā)性肝癌的預(yù)后密切相關(guān)。王瑛等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后增加腸內(nèi)營養(yǎng)，可以降低原發(fā)性肝癌患者血清炎性因子的分泌，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，并可以增加免疫細(xì)胞的分泌，提高術(shù)后生存率。而丹梔逍遙散可以通過疏肝健脾的作用，減輕患者的腹脹，改善患者的食欲，因此，治療組患者的營養(yǎng)狀況明顯優(yōu)于對照組。更為重要的是，通過對術(shù)后患者心理痛苦評分的對比發(fā)現(xiàn)，加用丹梔逍遙散治療的患者中度以上的心理痛苦發(fā)生率明顯低于對照組。目前，腫瘤患者心理狀態(tài)及治療相關(guān)性心理問題越來越受到重視[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，通過減少患者臨床癥狀，進(jìn)而起到了緩解患者心理痛苦的作用，對于患者樹立后續(xù)治療的信心非常重要。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療1周后，2組患者的肝功能指標(biāo)均未見明顯的異常變化，說明術(shù)后在對癥治療基礎(chǔ)上加用中藥口服，并未加重肝功能損傷情況，具有較高的安全性。

綜上所述，肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者行TACE術(shù)后配合口服丹梔逍遙散，可以有效防治栓塞綜合征，改善癥狀，提高生活質(zhì)量。通過對癥狀的緩解，減輕了患者心理的痛苦，間接改善了患者的營養(yǎng)狀況，提高了患者的免疫功能，且安全性較好，并未加重肝功能負(fù)荷，臨床可大力推廣應(yīng)用。