劉德福

腹水是肝硬化常見并發(fā)癥之一，其中頑固性腹水占總數(shù)5%～10%[1]。研究指出，肝硬化頑固性腹水患者機(jī)體循環(huán)功能明顯下降，腎血漿血流量降低，腎小球?yàn)V過率減小，肝腎功能下降，威脅患者生命安全[2-3]。臨床內(nèi)科治療多采取利尿、保肝、降低門脈壓、對(duì)癥支持治療，雖具有顯著近期療效，但部分療效反復(fù)，短期內(nèi)可再出現(xiàn)大量腹水，效果欠佳。托伐普坦是一種血管加壓素受體拮抗藥物，具有一定選擇性、特異性，其不同于常規(guī)利尿劑，只排水，不排鈉，逐漸應(yīng)用于頑固性肝硬化腹水的臨床治療中，且取得一定效果[4-5]。中醫(yī)藥能從辨證論治、標(biāo)本兼治出發(fā)，同時(shí)具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用，近年來在肝病、腹水等疾病應(yīng)用中取得了顯著效果[6-7]。中醫(yī)認(rèn)為，肝硬化腹水屬中醫(yī)“臌脹”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，以水飲、濕熱、肝腎陰虛較為突出，辨證為肝腎陰虛證，治療應(yīng)以滋腎柔肝、養(yǎng)陰利水為主[8-9]。基于此，本研究首次探討托伐普坦聯(lián)合養(yǎng)陰散結(jié)法治療肝硬化頑固性腹水的效果，研究如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年1月至2019年11月我院住院肝硬化頑固性腹水76例患者為研究對(duì)象，根據(jù)電腦隨機(jī)數(shù)字表分組進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，觀察組、對(duì)照組各38例。收集患者臨床資料包括性別、年齡、肝硬化腹水病程、疾病類型、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，且頑固性腹水的診斷參照國(guó)際腹水協(xié)會(huì)及肝臟病學(xué)會(huì)的定義[11-12]：經(jīng)藥物治療4周后，腹水消退不滿意，或不能防止早期復(fù)發(fā)，包括利尿劑難治性腹水及利尿劑抵抗性腹水。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中肝腎陰虛證臌脹診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：腹部脹大如鼓，更有甚者臍孔突出，可見面及胸部紅絲赤縷、手掌殷紅、蟹爪紋；口干舌燥、面目俱黃、尿少尿黃、納差、乏力、心煩失眠等；既往有內(nèi)傷情志、飲食不節(jié)、肋痛等病史；舌質(zhì)紅絳、苔少或光剝，脈弦細(xì)數(shù)。

1.3 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)本研究藥物無過敏史；臨床資料完整；知情本研究，并自愿簽署知情同意書；Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫性、血管病、心源性、腎源性、癌性、結(jié)核性等原因所致腹水；合并心、腦、肺、腎等器官嚴(yán)重病變者；妊娠或哺乳期患者；嚴(yán)重精神疾病或神經(jīng)功能障礙疾病患者；無法正常溝通交流者；本研究藥物使用禁忌者；依從性差，私自停減藥物或中途自愿退出者。

1.4 方法 兩組入院后均給予病因治療、護(hù)肝、利尿、抗感染、對(duì)癥支持等常規(guī)治療，并指導(dǎo)患者注意營(yíng)養(yǎng)、休息，控制鈉(日攝入量＜6 g)、水的攝入量，間斷性輸注白蛋白10～20 g/d。對(duì)照組：給予托伐普坦 (浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115，15 mg)治療，15 mg/d，口服，監(jiān)測(cè)患者血鈉濃度，可根據(jù)病情增加至15～60 mg/d，持續(xù)治療4周。觀察組：采用托伐普坦聯(lián)合養(yǎng)陰利水散結(jié)法治療，托伐普坦用法用量同對(duì)照組，養(yǎng)陰利水散結(jié)法藥方組成，鱉甲15 g，生地黃20 g，丹參15 g，炙白術(shù)15 g，豬苓20 g，赤芍15 g，車前子15 g，黨參20 g，枸杞子15 g，石斛10g，茯苓20 g，當(dāng)歸15 g，太子參10 g、桃仁10 g，地鱉蟲5 g。由我院煎藥室統(tǒng)一煎煮，真空包裝，200 mL/袋。早晚溫服，2袋/d。兩組均持續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效 每周進(jìn)行一次腹水檢測(cè)，探測(cè)腹水情況，治療4周后進(jìn)行療效評(píng)估。根據(jù)癥狀、肝功能等進(jìn)行療效分級(jí)，顯效：腹水完全消退，B超結(jié)果顯示陰性，無移動(dòng)性濁音，肝功能檢測(cè)正常，癥狀體征基本消失；有效：腹水明顯消退，B超結(jié)果顯示少量腹水，有輕度移動(dòng)性濁音，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，癥狀體征得到明顯改善；無效：腹水未見明顯消退，癥狀體征及肝功能均無明顯改善。顯效、有效計(jì)入總有效率。

1.5.2 腹圍、24 h 尿量、體質(zhì)量 治療前、治療3 d、治療1周、治療2周、治療4周后于早起飯前測(cè)量?jī)山M腹圍、體質(zhì)量，并收集統(tǒng)計(jì)患者24 h尿量。1.5.3 肝腎功能及肝纖維化 采集患者治療前、治療4周后4 mL空腹外周靜脈血，常規(guī)離心處理(4 000 r/min，離心半徑10 cm)，取上清液-40 ℃保存待檢。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝腎功能指標(biāo)，包括尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)。采用放射免疫分析法及配套試劑盒檢測(cè)層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(ⅣC)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)。

1.5.4 復(fù)發(fā)情況 腹水消失后持續(xù)隨訪4周，統(tǒng)計(jì)兩組復(fù)發(fā)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組年齡、性別、肝硬化病程、BMI、疾病類型、低鈉血癥等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較[(±s)，n(%)]

表1 兩組患者基線資料比較[(±s)，n(%)]

組別 例數(shù) 年齡(歲) 性別(男/女) 肝硬化病程 BMI(kg/m2) 疾病類型 低鈉血癥乙型肝炎肝硬化 酒精性肝硬化觀察組 38 53.77±6.18 26/5 5.13±1.59 24.81±0.87 14(36.84) 24(63.16) 32(84.21)對(duì)照組 38 55.92±7.33 22/9 5.47±1.46 24.60±0.76 16(42.11) 22(57.89) 35(92.11)χ2(t)值 1.382 0.905 0.971 1.121 0.220 0.504 P值 0.171 0.342 0.335 0.266 0.639 0.478

2.2 兩組患者療效比較 觀察組總有效率(92.11%)高于對(duì)照組(73.68%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

2.3 兩組患者腹圍、24 h尿量、體質(zhì)量比較 兩組隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，腹圍、體質(zhì)量均呈減小趨勢(shì)，且觀察組腹圍、體質(zhì)量改善幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療1周后、治療2周后兩組24 h尿量均呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，于治療2周后達(dá)到峰值，治療4周后24 h尿量明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；組間比較，治療1周后、2周后、4周后觀察組24 h尿量均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者腹圍、24 h尿量、體質(zhì)量比較(±s)

表3 兩組患者腹圍、24 h尿量、體質(zhì)量比較(±s)

項(xiàng)目 組別 例數(shù) 治療前 治療1周后 治療2周后 治療4周后腹圍(cm) 觀察組 38 85.72±12.43 80.17±9.42 76.65±10.87 73.29±8.44對(duì)照組 38 87.37±11.65 85.74±10.43 82.66±10.61 78.66±9.41 t值 0.597 2.443 2.439 2.619 P值 0.552 0.017 0.017 0.011 24 h尿量(mL) 觀察組 38 663.72±184.65 3 852.73±884.39 4 276.38±1208.55 1 942.37±376.42對(duì)照組 38 684.15±176.41 3 149.75±754.91 3 716.75±1149.63 1 428.33±319.88 t值 0.483 3.727 2.068 6.415 P值 0.631 ＜0.001 0.042 ＜0.001體質(zhì)量(kg) 觀察組 38 74.38±7.43 69.55±6.83 67.87±6.76 66.19±5.64對(duì)照組 38 75.65±8.46 71.28±6.39 70.45±6.57 69.34±6.71 t值 0.695 1.140 1.687 2.215 P值 0.489 0.258 0.096 0.030

2.4 兩組患者肝腎功能比較 治療前BUN、Cr、AST、ALT、TBIL、ALB等肝腎功能指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2周后、4周后觀察組BUN、Cr、AST、ALT、TBIL、ALB等肝腎功能指標(biāo)均得到明顯改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療2周后、4周后觀察組BUN、Cr、AST、ALT、TBIL均低于對(duì)照組，而ALB高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者肝腎功能比較(±s)

表4 兩組患者肝腎功能比較(±s)

注：BUN＝尿素氮，Cr＝血肌酐，AST＝天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT＝丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，TBIL＝總膽紅素，ALB＝血蛋白。

組別 例數(shù) 時(shí)間 BUN(mmol/L) Cr(μmol/L) AST(U/L) ALT(U/L) TBIL(nmol/L) ALB(g/L)觀察組 38 治療前 5.86±0.64 79.62±9.25 116.37±15.61 126.32±19.61 65.04±12.28 28.14±5.69對(duì)照組 38 6.06±0.72 77.04±8.41 114.26±14.39 123.55±22.50 63.69±13.53 29.41±5.78 t值 1.280 1.272 0.613 0.572 0.456 0.965 P值 0.205 0.207 0.542 0.569 0.650 0.338觀察組 38 38治療2周后 5.03±0.62 72.36±7.05 66.80±11.12 82.55±17.51 38.04±12.35a 35.97±5.18對(duì)照組 38 5.69±0.69 75.98±6.86 78.74±13.76 104.26±18.57 46.61±11.35 32.87±5.52 t值 4.386 2.269 4.160 5.243 3.150 2.524 P值 ＜0.001 0.026 ＜0.001 ＜0.001 0.002 0.014觀察組 38 治療4周后 4.66±0.50 68.75±6.06 44.14±9.72 45.31±13.38 20.57±9.90 38.98±5.44對(duì)照組 38 5.17±0.46 72.02±6.33 54.64±11.25 73.67±16.31 27.04±11.14 34.41±5.47 t值 4.627 2.300 4.354 8.287 2.676 3.652 P值 ＜0.001 0.024 ＜0.001 ＜0.001 0.009 ＜0.001

2.5 兩組患者肝纖維化比較 治療前LN、HA、ⅣC、PCⅢ等肝纖維化指標(biāo)組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2周后、4周后觀察組LN、HA、ⅣC、PCⅢ等肝纖維化指標(biāo)均較治療前呈下降趨勢(shì)，且低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見表5。

表5 兩組患者肝纖維化比較(±s)

表5 兩組患者肝纖維化比較(±s)

注：LN＝層粘連蛋白，HA＝透明質(zhì)酸，ⅣC＝Ⅳ型膠原，PCⅢ＝Ⅲ型前膠原。

組別 例數(shù) 時(shí)間 LN(ng/mL) HA(ng/mL) ⅣC(μg/mL) PCⅢ(μg/mL)觀察組 38 治療前 169.08±7.69 148.92±13.53 196.30±21.42 223.57±24.02對(duì)照組 38 171.81±6.93 146.09±15.73 194.23±20.37 219.26±26.44 t值 1.626 0.841 0.432 0.744 P值 0.108 0.403 0.667 0.459觀察組 38 治療2周后 131.61±12.24 97.96±19.74 143.08±11.17 178.36±20.89對(duì)照組 38 155.89±13.50 126.10±21.59 162.56±24.69 195.12±22.30 t值 8.214 5.930 4.431 3.381 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.001觀察組 38 治療4周后 102.36±12.17 67.95±14.03 103.78±19.92 131.28±26.25對(duì)照組 38 121.63±14.59 89.79±16.39 137.16±24.31 154.75±23.49 t值 6.252 6.240 6.547 4.107 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001?

2.6 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較 觀察組19例顯效患者，對(duì)照組14例顯效患者，經(jīng)4周隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組復(fù)發(fā)率10.53%低于對(duì)照組的35.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

3 討論

肝硬化頑固性腹水治療難度大，預(yù)后極差，病死率高[14]。利尿劑為基礎(chǔ)治療藥物，能促進(jìn)尿液中水的排泄，托伐普坦作為一種新型利尿劑，能選擇性與V2受體結(jié)合，阻止水的重吸收，并能增加尿液中自由水的排泄，減少腹水量，同時(shí)能糾正低鈉血癥，安全性良好，但療效有限，無法完全抑制腹水反復(fù)[15]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化頑固性腹水引起人們重視，多項(xiàng)研究已證實(shí)[16-17]，中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)快速消退腹水的治療方案具有顯著效果，對(duì)改善患者預(yù)后意義重大。

肝硬化腹水屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“臌脹”病范疇，《醫(yī)們法律·脹病論》中指出：凡有瘤瘕積塊、痞塊，即是脹病之根”；《格致余論·鼓脹論》：“七情內(nèi)傷，六淫外侵，飲食不節(jié)，房勞致虛，脾土之陰受傷，……清濁相混，隧道壅塞，氣化濁血瘀郁而為熱。熱留而久，氣化成濕，濕熱相生，遂成脹滿”；認(rèn)為臌脹乃勞欲過度，酒食不節(jié)，情志所傷，致肝腎陰虛，脈絡(luò)阻滯，氣血凝滯，升降失常，導(dǎo)致肝脾腎三臟俱病，氣滯、瘀血、水飲互結(jié)于腹中，而成臌脹。又因肝硬化與病毒性肝炎密切相關(guān)，一方面長(zhǎng)此以往，正氣虧虛，脾氣虛衰，濁氣不化，濕濁頑痰凝聚膠著；另一方面氣虛血滯，凝血與痰濁蘊(yùn)結(jié)，阻滯血絡(luò)則成痞塊，故肝脾運(yùn)化失常，三焦阻塞，瀆無權(quán)，終成水鼓[18-19]。作者認(rèn)為其病機(jī)為肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，主要病機(jī)特點(diǎn)未本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜，辨證為肝腎陰虛證，應(yīng)以滋腎柔肝、養(yǎng)陰利水、祛瘀散結(jié)為主。養(yǎng)陰利水散結(jié)法由養(yǎng)陰利水湯和祛瘀散結(jié)方組成，由鱉甲、生地黃、丹參、炙白術(shù)、豬苓、赤芍、車前子、黨參、枸杞子、石斛、茯苓、當(dāng)歸、太子參、桃仁、地鱉蟲等藥物組成。其中地黃能養(yǎng)陰柔肝，枸杞子能補(bǔ)肝腎，補(bǔ)益精氣，合用可滋養(yǎng)肝腎；豬苓利水滲濕，茯苓健脾寧心、利水滲濕；白術(shù)健脾益氣、利尿降糖；車前子滲濕止瀉、利水通淋；赤芍活血祛瘀、清熱涼血；地鱉蟲可逐瘀、破積、通絡(luò)；石斛益胃生津、除熱；鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)；太子參益氣養(yǎng)陰。白術(shù)、黨參合用以益氣健脾，可避免養(yǎng)陰藥物過于滋膩，也可補(bǔ)助脾氣以運(yùn)化水濕之邪；當(dāng)歸、赤勺、桃仁以養(yǎng)血活血，鱉甲、地鱉蟲、丹參以祛瘀散結(jié)[20-21]。全方共奏祛瘀散結(jié)、養(yǎng)陰利水、滋肝補(bǔ)腎之功效。本研究聯(lián)合應(yīng)用結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率(92.11%)高于對(duì)照組(73.68%)，治療1～4周后腹圍、體質(zhì)量小于對(duì)照組，24 h尿量均大于對(duì)照組，提示托伐普坦聯(lián)合養(yǎng)陰利水散結(jié)法治療肝硬化頑固性腹水療效顯著，能進(jìn)一步促進(jìn)腹水消退，減輕患者癥狀?，F(xiàn)代藥理研究表明[22-24]，丹參能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制過度增生的纖維母細(xì)胞，同時(shí)能擴(kuò)張血管，促進(jìn)肝臟內(nèi)血液循環(huán)，改善肝臟血液流變學(xué)；桃仁能抗肝纖維化；地鱉蟲能夠發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用，促進(jìn)肝細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)恢復(fù)，延緩肝纖維化進(jìn)程；白術(shù)能增加蛋白，防治肝糖原減少，從而保護(hù)肝臟；豬茯苓能促進(jìn)排鈉利尿，具有明顯、持久、緩慢利水作用。鱉甲能抑制肝星狀細(xì)胞的增生活化，促進(jìn)肝細(xì)胞合成白蛋白，還能糾正白/球蛋白比例導(dǎo)致，具有抗肝纖維化作用。因此采用養(yǎng)陰利水散結(jié)法治療，能促進(jìn)肝腎血液循環(huán)，抑制肝纖維化，同時(shí)能利水，促使排尿，結(jié)合西藥治療，發(fā)揮標(biāo)本兼治作用，從而促進(jìn)腹水快速消退。

當(dāng)肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重時(shí)，線粒體嚴(yán)重受損，ALT、AST、TBIL明顯增高，ALB合成減少，且機(jī)體循環(huán)障礙會(huì)進(jìn)一步加重腎損傷，導(dǎo)致BUN、Cr升高[25]。本研究聯(lián)合養(yǎng)陰利水散結(jié)法治療2 周后、4 周后BUN、Cr、AST、ALT、TBIL均低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組，說明養(yǎng)陰利水散結(jié)法能通過多種藥物多靶點(diǎn)作用改善肝腎功能，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LN、HA、ⅣC、PCⅢ等肝纖維化指標(biāo)也得到明顯改善，且明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療患者，復(fù)發(fā)率明顯降低，其原因可能與桃仁、鱉甲、地鱉蟲、丹參等多種藥物護(hù)肝、抗纖維化作用有關(guān)，從而促進(jìn)肝纖維化轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，托伐普坦聯(lián)合養(yǎng)陰利水散結(jié)法治療肝硬化頑固性腹水，既能快速消退腹水，改善癥狀，又能標(biāo)本兼治，改善肝功能、肝纖維化，調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡，降低復(fù)發(fā)率。但本研究因條件限制，未做長(zhǎng)期研究，有待探究遠(yuǎn)期效果及具體交互作用。