陳曉喆，王明珠，符德玉

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的終末階段，在發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率達(dá)2%，在70歲以上人群中高達(dá)10%[1]，《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》顯示現(xiàn)有心力衰竭病人約450萬例，每年新發(fā)人數(shù)約50萬例[2]，盡管主流治療已極大改善了病人的臨床癥狀，延長(zhǎng)了病人壽命，但5年直接致死率仍高達(dá)50%，10年死亡率為95.7%[3]，多數(shù)心力衰竭病人仍需反復(fù)再入院治療[4]，對(duì)病人和國(guó)家醫(yī)療都造成了巨大負(fù)擔(dān)，尋找一種有效的治療方式迫在眉睫。

CHF在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于“怔忡”“喘證”“痰飲”“水腫”等范疇，《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》認(rèn)為CHF病機(jī)以氣虛為主，常兼有血瘀、水飲、痰濁[5]，中醫(yī)學(xué)理論中針刺具有調(diào)整機(jī)體陰陽(yáng)平衡、行氣利水等功效，正如《千金翼方》言：“凡病皆由氣血壅滯，不得宣通，針以開導(dǎo)之”，多位學(xué)者對(duì)針刺治療CHF的有效驗(yàn)案進(jìn)行了報(bào)道總結(jié)[6-7]，臨床試驗(yàn)顯示針刺治療心力衰竭具有提高病人運(yùn)動(dòng)耐力、改善病人心臟功能及生活質(zhì)量等作用[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了針刺具有緩解交感神經(jīng)興奮、減少心動(dòng)過速、改善心臟功能和心肌重構(gòu)、減少心肌梗死面積等功能[9]。然而，在目前CHF的臨床治療中，針刺作為一種有創(chuàng)治療，機(jī)制尚未明確，部分病人依從性較差，臨床推廣尚欠普及。因此，本研究旨在通過Meta分析的方式評(píng)估針刺治療心力衰竭的有效性，為進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EMbase(OVID)、Cochrane圖書館以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(萬方)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。檢索內(nèi)容為針刺治療CHF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年6月1日，同時(shí)追蹤檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、灰色文獻(xiàn)，并手工檢索相關(guān)期刊，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)，采用主題詞檢索和自由詞檢索相結(jié)合。

中文檢索式以CKNI為例：

#1 心衰or心力衰竭or心功能不全

#2 針刺or耳針or溫針灸

#3 #1 and #2

英文檢索式以PubMed為例：

#1 [MeSH]heart failure

#2 heart failure OR cardiac and failure OR myocardial and failure OR heart and decompensation OR CHF OR venricular dysfunction

#3 [MeSH]acupuncture

#4 acupuncture OR acupressure OR electroacupuncture OR acupoint OR needle

#5 (#1 OR #2) AND (#3 OR #4)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①RCT；②研究對(duì)象為CHF病人，性別、種族、國(guó)籍、年齡不限；③試驗(yàn)組使用針刺治療，即滿足以下條件的治療：使用毫針刺入；留針一定時(shí)間，包括耳針、溫針灸、撳針等，可聯(lián)合使用耳穴、穴位注射、火罐、艾灸等非針刺操作但不能單純使用上述操作；④對(duì)照組不使用針灸治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①描述性研究；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)、案例分享、綜述；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④未描述干預(yù)時(shí)間。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名研究人員背對(duì)背獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取文獻(xiàn)信息并交叉核對(duì)。如果出現(xiàn)分歧則通過討論或由第3方協(xié)商完成。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先排除重復(fù)文獻(xiàn)和標(biāo)題明顯與研究無關(guān)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后進(jìn)行全文閱讀決定納入文獻(xiàn)。對(duì)于無法獲取全文的文獻(xiàn)通過郵件、電話聯(lián)系原始作者獲取。提取納入文獻(xiàn)的基本資料，主要包括：①納入研究的題目、第一作者、年份；②研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)方式；③研究對(duì)象的紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；⑤結(jié)局指標(biāo)；⑥不良反應(yīng)；⑦針刺穴位。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 兩名研究員采用Cochrane 5.1.0手冊(cè)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料采用均方差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standard mean difference，SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供其95%置信區(qū)間(CI)，二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分析其統(tǒng)計(jì)量，納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。

1.7 臨床試驗(yàn)注冊(cè) 本項(xiàng)研究已于PROSPERO平臺(tái)進(jìn)行了注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為：CRD42020145857。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得1 184篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選后共納入19篇文獻(xiàn)[10-28]。涉及1 676例病人。檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心力衰竭療效 13項(xiàng)RCT[10-22]報(bào)道了心力衰竭有效率，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組[RR=1.19，95%CI(1.13，1.25)，P<0.000 01]。詳見表3。

表3 各結(jié)局指標(biāo)比較的Meta分析結(jié)果

2.3.2 LVEF 15項(xiàng)RCT[10-13，16-18，20，22-28]報(bào)道了LVEF，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEF高于對(duì)照組[MD=5.54，95%CI(4.21，6.87)，P=0.002]。詳見表3。

2.3.3 6MWD 8項(xiàng)RCT[10，12，16，18，21，23，26，28]報(bào)道了6MWD，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組6MWD大于對(duì)照組[MD=39.48，95%CI(25.59，53.38)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.3.4 BNP 7項(xiàng)RCT[13，16，19，21，24-25，28]報(bào)道了BNP，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BNP低于對(duì)照組[MD=-171.70，95%CI(-252.97，-90.43)，P<0.000 1]。詳見表3。

2.3.5 MLHFQ評(píng)分 6項(xiàng)RCT[10，13，15，21，23，28]報(bào)道了MLHFQ評(píng)分，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組MLHFQ評(píng)分低于對(duì)照組[MD=-11.36，95%CI(-17.51，-5.21)，P=0.000 3]。詳見表3。

2.3.6 E/A 3項(xiàng)RCT[11，17，22]報(bào)道了E/A，根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果應(yīng)用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組E/A高于對(duì)照組[MD=0.14，95%CI(0.10，0.18)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.3.7 不良反應(yīng) 7項(xiàng)RCT[10-11，15，20，23，26-27]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中5項(xiàng)RCT[10-11，20，23，26]試驗(yàn)組、對(duì)照組均未見不良反應(yīng)；1項(xiàng)RCT[27]試驗(yàn)組未見不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)血壓下降、心動(dòng)過速；1項(xiàng)RCT[15]試驗(yàn)組7例因病情加重、4例因?qū)︶槾倘狈α私夂ε绿弁床荒軋?jiān)持。

2.4 亞組分析結(jié)果

2.4.1 LVEF亞組分析結(jié)果 根據(jù)納入研究病人的NYHA心功能分級(jí)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)亞組各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEF改善優(yōu)于對(duì)照組[MD=3.34，95%CI(2.32，4.37)，P<0.000 01]，但Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)亞組異質(zhì)性仍然較大。詳見圖2。

圖2 LVEF亞組分析結(jié)果

2.4.2 6MWD亞組分析結(jié)果 心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)亞組各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組6MWD改善優(yōu)于對(duì)照組[MD=32.30，95%CI(25.85，38.74)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 6MWD亞組分析結(jié)果

2.4.3 BNP亞組分析結(jié)果 以BNP作為結(jié)局指標(biāo)的所有心功能分級(jí)亞組在干預(yù)后BNP較對(duì)照組均明顯降低，但各研究間異質(zhì)性仍較大。詳見圖4。

圖4 BNP亞組分析結(jié)果

2.4.4 MLHFQ評(píng)分亞組分析結(jié)果 心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)亞組干預(yù)后MLHFQ評(píng)分較對(duì)照組明顯改善，但各研究間異質(zhì)性仍較大。詳見圖5。

圖5 MLHFQ評(píng)分亞組分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚分析 使用漏斗圖對(duì)針刺治療CHF的有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，可發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，偏倚較小。詳見圖6。

圖6 針刺治療心力衰竭療效的漏斗圖

3 討 論

近年來，針刺輔助治療心血管疾病的療效已逐漸受到肯定，如減輕病人心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[29]、緩解陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速[30]、抗心絞痛等[31]。本研究通過Meta分析進(jìn)一步肯定了針刺輔助治療CHF的優(yōu)越性，相對(duì)于傳統(tǒng)西藥治療，聯(lián)合使用針刺可改善CHF病人臨床癥狀、提高LVEF、延長(zhǎng)6MWD、降低BNP，且無明顯不良反應(yīng)。

亞組分析結(jié)果提示，NYHA分級(jí)是針刺治療LVEF及6MWD異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，僅納入NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)病人的針刺治療效果更均一、穩(wěn)定，而納入NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的臨床試驗(yàn)針刺療效異質(zhì)性較大。NYHA心功能分級(jí)不僅是對(duì)病人臨床癥狀的主觀描述，更與病人預(yù)后、住院率密切相關(guān)。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)37個(gè)月的研究顯示，心功能Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病人的全因死亡率分別為36%和42%[32]，從中醫(yī)證素的角度分析，NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的病人中陽(yáng)虛和水飲證候出現(xiàn)較多，而在心功能Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)的病人中痰濁證候出現(xiàn)較多[33]，提示今后研究中可對(duì)不同NYHA心功能分級(jí)病人分層研究，制定不同針刺策略，從而提高針刺治療CHF的效果。

此外，本研究對(duì)臨床針刺常用穴位進(jìn)行梳理后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)關(guān)、神門在CHF的針刺治療中最為常見。內(nèi)關(guān)穴為安神定心之要穴，《備急千金要方》言：“心中暴痛，虛則心煩，惕然不能動(dòng)……內(nèi)關(guān)主之”，神門穴是手少陰心經(jīng)的輸穴，在心系疾病中應(yīng)用廣泛[34]，《醫(yī)學(xué)入門》言：“神門主驚悸、怔忡”?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道針刺內(nèi)關(guān)可通過減輕炎癥反應(yīng)[35]、抑制交感神經(jīng)活性[36]，維持氯通道穩(wěn)態(tài)[37]，從而保護(hù)心肌細(xì)胞；神門穴治療心力衰竭的機(jī)制主要包括增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮、降低心率[38]等，然而目前對(duì)二穴聯(lián)合針刺治療心力衰竭的機(jī)制探索較少，提示在未來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可對(duì)內(nèi)關(guān)合神門治療心力衰竭的機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究。

本研究仍然存在以下局限性：①文獻(xiàn)納入的地域性較為局限，關(guān)于國(guó)外針灸應(yīng)用于心力衰竭研究較少，故只納入了1篇英文文獻(xiàn)。②納入文獻(xiàn)僅1篇設(shè)計(jì)了假針刺雙盲對(duì)照，其余文獻(xiàn)皆未使用盲法，一方面可能由于針刺的雙盲實(shí)施難度大，另一方面也反映出在針刺治療中安慰劑效應(yīng)亦可能作為針刺治療療效的一部分，提示后期實(shí)驗(yàn)可對(duì)針刺的雙盲研究進(jìn)行進(jìn)一步探索。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明針刺可改善CHF病人臨床癥狀，提高LVEF，延長(zhǎng)6MWD，降低BNP，且因NYHA心功能分級(jí)不同治療效果存在一定差異，仍需進(jìn)一步探索。