文/ 陳雅男 于小琴 王欣

PROCESS-Tip

*更多信息請登錄：

pharm.vogel.com.cn

*反饋編碼：210656

總有機碳（TOC）分析儀的選型是制藥企業(yè)使用人員和采購人員需要開展的一項重要工作——通常主要從使用功能、價格、售后服務(wù)等多方面進行比較。但制藥企業(yè)使用的TOC分析儀與普通設(shè)備有所不同，在使用過程中更要兼顧其合規(guī)性和準確性。

美國藥典委員會（USP）建立和制定制藥（其他相關(guān)）公司所需遵守的質(zhì)量標準和準則，而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過檢查，強制藥企執(zhí)行這些標準。其中涉及到USP<645>，要求檢測制藥用水的電導(dǎo)率；USP<643>要求檢測制藥用水的TOC?！吨袊幍洹纷?010年起也開始向美國藥典看齊，要求檢測制藥用水的TOC，其中對注射用水（WFI）強制要求檢測TOC，純化水則為建議檢測TOC。

2020年新版《中國藥典》自2020年12月30日起開始實施，其分為4個部分，分別為中藥、化學(xué)藥、生物制品以及通則與藥用輔料。新版《中國藥典》第二部分的“注射用水”項目下，關(guān)于“總有機碳TOC”檢測項目的規(guī)定沒有發(fā)生變化，規(guī)定注射用水中TOC含量不得超過0.50 mg/L。“純化水”檢測項目中，TOC與易氧化物檢測任選其一。

為了兼顧TOC檢測的合規(guī)性和準確性，可以從以下3個步驟進行比較選擇。

第一步，了解法律法規(guī)

藥典法規(guī)對TOC測定技術(shù)的部分具體要求如下：

1.TOC測定技術(shù)應(yīng)能區(qū)分無機碳（溶于水中的CO2和碳酸氫鹽分解所產(chǎn)生的CO2）與有機碳（有機物被氧化產(chǎn)生的CO2），并能排除無機碳對有機碳測定的干擾。

2.應(yīng)滿足系統(tǒng)適用性試驗的要求。

3.應(yīng)具有足夠的檢測靈敏度（最低檢出限為每升含碳≤0.05 mg/L）。

從上述第1條可以看出，如果一臺TOC分析儀無法區(qū)分無機碳和有機碳，無法排除干擾，僅僅是檢測氧化前和氧化后有機物引起的差異，在法規(guī)的符合性上是存在瑕疵的，其易受有機鹵化物的干擾，無法作為檢測的標準方法。

第二步，了解驗證文件

《中華人民共和國藥品管理法》第四十三條：從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第一百四十條：應(yīng)當(dāng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標：

（一）設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準；

（三）運行確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準；

（四）性能確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準。

分析儀器屬于檢驗設(shè)備，屬于上述（四）中的設(shè)備范疇，而PQ（Performance Qualification)的含義屬于性能確認，一臺沒有做性能確認，或者雖然做了性能確認，但所作項目并不完整的儀器設(shè)備是不符合法規(guī)要求的。使用這樣的儀器設(shè)備存在法律風(fēng)險。藥企質(zhì)量管理部門的工作職責(zé)就是評估風(fēng)險并將其降到最低，因此IQ/OQ/PQ是否資料齊全且全面認證，是制藥企業(yè)選擇TOC分析儀時要考慮的一個非常重要的因素。

第三步，了解工作原理

如果從TOC工作原理中的檢測方法上進行分析，主流機型分為Non-Dispersive InfraRed（NDIR)非色散紅外傳感器和電導(dǎo)率檢測法兩種。其中NDIR是以非散布法來測量紅外線的吸收，其光源所發(fā)出的紅外線是兩道平行的光線，一道通過樣品池，另一道通過參比池。樣品池內(nèi)的氣體來自于樣品氣體，紅外線通過時會被樣品氣體中的CO2吸收；而參比池內(nèi)的氣體為高純氮氣，紅外線可以完全通過，不被吸收。其工作原理如圖1所示。

圖1 非色散紅外（NDIR）檢測法

該方法的工作原理來自于朗伯-比爾定律，是描述物質(zhì)對某一波長光吸收的強弱與吸光物質(zhì)的濃度及其液層厚度間的關(guān)系，即吸光度A與吸收層厚度B和吸光物質(zhì)的濃度C成正比，即A=KBC。

其中符號A表示吸光度；K表示吸光系數(shù)；B表示吸收層厚度；C表示吸光物質(zhì)的濃度。

朗伯-比爾定律在使用稀溶液（低濃度）時，吸光度A和濃度C才呈現(xiàn)線性關(guān)系，而使用高濃度溶液時，吸收成分之間與平均濃度之間的距離會減少，使得臨近質(zhì)點間電荷分布相互受到影響，改變了其對特定輻射的吸收能力，最后使得A-C的線性關(guān)系產(chǎn)生偏離。濃度越高則偏差越大。

盡管有些制藥企業(yè)用NDIR方法的儀器來檢測低濃度的樣品，但到了極低濃度時，紅外法載氣的純度不夠，其背景值會影響CO2的檢測，因此，NDIR方法并不適用于極低濃度CO2的檢測。

另一種檢測方法是電導(dǎo)率檢測法。該技術(shù)能夠通過測量水中的CO2，使用UV燈將水樣中的有機物轉(zhuǎn)化成CO2，CO2溶解在水中形成碳酸根離子，由于電導(dǎo)率傳感器能檢測到離子，從而間接檢測了TOC。因為是物理檢測，其速度既快，測量又準。電導(dǎo)率檢測法又分為兩種方法：直接電導(dǎo)率法和薄膜電導(dǎo)率檢測法（又稱選擇性膜電導(dǎo)率法）。采用兩種電導(dǎo)率法的TOC分析儀校驗結(jié)果都很穩(wěn)定，檢測精度高。這兩種技術(shù)主要的區(qū)別在于，直接電導(dǎo)率法比較容易受雜酸性、鹵化有機物等的干擾；而薄膜電導(dǎo)率檢測技術(shù)抗干擾性更佳。

其中電導(dǎo)部分的工作原理如圖2所示。

圖2 電導(dǎo)率檢測法

一般而言，制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的注射用水通常只有幾十個ppb, 純化水通常在100多個ppb左右, 所以只要電導(dǎo)率的傳感器精度足夠高，加之卓越的軟件算法，就能確保在極低濃度的情況下測量TOC的準確性，而NDIR由于其工作原理的天然特性，無法準確測量極低濃度的TOC。

綜上所述，隨著我國制藥行業(yè)的快速發(fā)展，GMP檢查也越來越嚴格，三步比較法是制藥企業(yè)TOC分析儀選型的理想方法。 ●