文/ 張寶月 劉小敏

隨著人們對用藥安全的要求不斷提高，國家藥監(jiān)部門也在不斷加大對藥企的監(jiān)管力度——為適應(yīng)醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，企業(yè)做好生產(chǎn)現(xiàn)場管理和質(zhì)量監(jiān)控尤為關(guān)鍵。本文結(jié)合藥品生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)要求與5S管理理念，闡述藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理和質(zhì)量監(jiān)控，為藥企的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系合理運(yùn)行提供建議和參考。

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*反饋編碼：210612

藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理和質(zhì)量監(jiān)控是藥品生產(chǎn)活動中的一項重要的管理內(nèi)容，生產(chǎn)現(xiàn)場管理和質(zhì)量監(jiān)控的目的在于既要提高效率又要符合GMP的要求，也就是既要保證質(zhì)量又要提高產(chǎn)量。

本文所述的現(xiàn)場管理與質(zhì)量監(jiān)控，主要指質(zhì)量監(jiān)控所涉及的現(xiàn)場管理，其核心理念為：在符合GMP要求基礎(chǔ)上融合5S管理理念。5S管理源自日本，基本內(nèi)容為整理、整頓、清掃、清潔、素養(yǎng)五項，是指在生產(chǎn)現(xiàn)場中對人員、機(jī)器、材料、方法、環(huán)境五大生產(chǎn)要素進(jìn)行有效管理［1］。

1 GMP要求下的現(xiàn)場管理

藥品生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)中2010版GMP第一章（總則）第三條規(guī)定：本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品［2］。

強(qiáng)化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn)。現(xiàn)場管理目標(biāo)：現(xiàn)場整潔、有序；標(biāo)識完整、清晰；記錄填寫真實(shí)、完整、準(zhǔn)確、及時；操作符合SOP。現(xiàn)場管理主要包括人員管理、衛(wèi)生管理、物料控制以及標(biāo)識管理。

1.1 人員管理

人員管理應(yīng)滿足以下要求：

（1）崗位人員應(yīng)對SOP熟悉并掌握其相關(guān)技能。

（2）批生產(chǎn)記錄、設(shè)備運(yùn)行記錄以及其他相關(guān)的輔助記錄應(yīng)做到及時、真實(shí)、完整、準(zhǔn)確填寫。

1.2 衛(wèi)生管理

衛(wèi)生管理應(yīng)滿足以下要求：

（1）潔具管理應(yīng)分類、整潔。

（2）工衣清洗應(yīng)按時、區(qū)分。

（3）更衣要求應(yīng)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)更衣程序。

（4）生產(chǎn)清潔、消毒應(yīng)按規(guī)定執(zhí)行并有相應(yīng)記錄，消毒劑的選擇和定期輪換。

1.3 物料控制

物料控制應(yīng)滿足以下要求：

（1）狀態(tài)標(biāo)識明確、信息完整。

（2）卡、賬、數(shù)量與實(shí)物一致。

（3）放行控制明確，質(zhì)量監(jiān)督員參與把控。

（4）特殊物料管理（不合格物料、返回產(chǎn)品、樣品等）有規(guī)定區(qū)域，做好隔離、標(biāo)識并有相應(yīng)記錄。

（5）儲存條件應(yīng)符合物料和產(chǎn)品儲存要求，并有完整記錄。

1.4 標(biāo)識管理

標(biāo)識管理應(yīng)滿足以下要求：

（1）文件和記錄應(yīng)有有效版本控制標(biāo)識。

（2）設(shè)備應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)識，如完好、運(yùn)行、待修或停用。

（3）各種容器應(yīng)有清潔和有效期限標(biāo)識。

（4）生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)有清潔和使用情況標(biāo)識。

（5）各生產(chǎn)工序應(yīng)有生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識。

（6）公共系統(tǒng)和生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)應(yīng)有平面圖，以及相應(yīng)管道應(yīng)有介質(zhì)名稱和流向標(biāo)識。

（7）各類型的計量器具應(yīng)有計量合格信息和有效期限標(biāo)識。

（8）建筑物及房間等設(shè)施應(yīng)有編號管理。

2 生產(chǎn)現(xiàn)場的常見缺陷條款

質(zhì)量問題的發(fā)生，往往是因為管理上存在漏洞，體現(xiàn)在全面執(zhí)行GMP不力，管理制度沒落實(shí)，層層把關(guān)不嚴(yán)，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不夠［3］。在生產(chǎn)現(xiàn)場會出現(xiàn)各種各類的缺陷條款。本文所提及的條款類型，包括涉及數(shù)據(jù)可靠性的條款，歸納為生產(chǎn)管理、物料與產(chǎn)品管理以及質(zhì)量體系三大類型，將在各類型中簡述部分常見的缺陷條款。

2.1 生產(chǎn)管理

（1）生產(chǎn)過程出現(xiàn)提前填寫記錄、未同步填寫記錄、未如實(shí)填寫記錄、記錄填寫方式不規(guī)范、缺乏相關(guān)記錄等。如某企業(yè)檢查缺陷：生產(chǎn)現(xiàn)場未見有設(shè)備使用記錄，資料檢查時未能提供記錄［4］。用于培養(yǎng)基滅菌的立式蒸汽滅菌柜挑戰(zhàn)性測試條件是121℃、30 min，實(shí)際培養(yǎng)基滅菌參數(shù)為121℃、20 min，并且未對滅菌段時間進(jìn)行記錄［4］。某顆粒產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄（批號20180605）稱量有效數(shù)字不規(guī)范，生產(chǎn)車間一些記錄隨意修改，沒有簽名［4］。

（2）生產(chǎn)現(xiàn)場無相關(guān)標(biāo)識或標(biāo)識不清晰明確，相關(guān)信息未及時對應(yīng)實(shí)際狀態(tài)。如某企業(yè)的檢查缺陷：外用車間的潔凈服和潔具間懸掛的潔具均無清潔狀態(tài)標(biāo)識［4］。H棟醇沉罐設(shè)備狀態(tài)牌沒有標(biāo)明品名［4］。

（3）滅菌補(bǔ)充瓶/袋、生產(chǎn)模具存放未按要求上鎖管理。如某企業(yè)的檢查缺陷：模具存放沒有上鎖管理，無使用臺賬［4］。

（4）消毒劑未嚴(yán)格按規(guī)定管理，配制過程未有相關(guān)記錄，未規(guī)定有效期或過期使用，消毒劑種類單一。如某企業(yè)的檢查缺陷：W010潔具間消毒記錄顯示2017年8月消毒，無其他消毒記錄，存放的新潔爾滅有效期至2016年5月24日，75%乙醇無有效期［4］。

（5）稱量工序電子稱擺放不平穩(wěn)，現(xiàn)場未擺放校準(zhǔn)砝碼，砝碼保存不規(guī)范。如某企業(yè)的檢查缺陷：軟膠囊生產(chǎn)車間用標(biāo)準(zhǔn)砝碼（編號444）有效期至2018年6月18日，已過期；倉庫用1 kg/5 kg標(biāo)準(zhǔn)砝碼對電子稱進(jìn)行校準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)砝碼未有標(biāo)識，有效期不明確，保存不規(guī)范［4］。外用車間復(fù)稱室放置電子稱（SCRG-D011）的臺面易搖晃，不平穩(wěn)，現(xiàn)場未放置校準(zhǔn)砝碼［4］。

（6）潔凈區(qū)關(guān)鍵區(qū)域未按規(guī)定進(jìn)行相關(guān)環(huán)境監(jiān)測，日常環(huán)境監(jiān)測指標(biāo)出現(xiàn)異常，未進(jìn)行偏差調(diào)查。

（7）生產(chǎn)過程檢測指標(biāo)出現(xiàn)異常數(shù)據(jù)時未進(jìn)行偏差調(diào)查，直接進(jìn)行到下一工序操作。

（8）生產(chǎn)現(xiàn)場未放置相關(guān)指導(dǎo)性文件和記錄。

（9）生產(chǎn)現(xiàn)場環(huán)境衛(wèi)生出現(xiàn)臟、亂、差現(xiàn)象未及時清理。

2.2 物料與產(chǎn)品管理

（1）倉儲區(qū)域未進(jìn)行溫濕度監(jiān)控，未有防蟲防鼠設(shè)施。如某企業(yè)檢查的缺陷：藥材倉C區(qū)沒有溫濕度監(jiān)控［4］。

（2）物料入庫或發(fā)放過程未有復(fù)核人復(fù)核，未登記物料接收、發(fā)放臺賬。如某企業(yè)檢查的缺陷：生草烏YPA8A000貨位卡中，收發(fā)人只有一人，未執(zhí)行雙人發(fā)放［4］。企業(yè)未能提供輔料的接收、發(fā)放臺賬［4］。

（3）入庫后的物料未有狀態(tài)標(biāo)識，取樣后未及時粘貼取樣標(biāo)簽。如某企業(yè)的檢查缺陷：2018年5月入庫的280件貨物為待驗狀態(tài)，但沒有反映出應(yīng)取樣，包裝上沒有取樣標(biāo)簽［4］。

（4）物料未按區(qū)域分類擺放，未有對應(yīng)貨位卡，貨位卡信息與實(shí)物數(shù)量不相符，貨位卡填寫不規(guī)范。如某企業(yè)的檢查缺陷：物料管理混亂，庫存物料沒有貨物卡，對進(jìn)出數(shù)量沒有進(jìn)行記錄［4］。

（5）文字包材儲存未按要求雙人雙鎖專人管理。如某企業(yè)的檢查缺陷：包材庫和標(biāo)簽庫的物料領(lǐng)用無相應(yīng)的記錄，只在入口處懸掛的筆記本上簡單記錄規(guī)格、數(shù)量等信息，無物料去向記錄；車間標(biāo)簽中轉(zhuǎn)倉管理不完善，標(biāo)簽柜未上鎖管理，無專人管理，無標(biāo)簽領(lǐng)用記錄［4］。

（6）生產(chǎn)剩余物料進(jìn)行退回，倉庫未做好標(biāo)簽標(biāo)識，包裝不符合要求。

（7）特殊物料（不合格物料、退貨物料）未隔離擺放。

（8）退貨產(chǎn)品未按規(guī)定放置退貨庫。

（9）到復(fù)驗期的物料未按規(guī)定進(jìn)行復(fù)驗，直接投入生產(chǎn)使用。

2.3 質(zhì)量體系

（1）公司無培訓(xùn)計劃，人員培訓(xùn)檔案不完善。如某企業(yè)的檢查缺陷：抽查個別人員培訓(xùn)檔案，僅有簽到表，無培訓(xùn)內(nèi)容［4］。

（2）轉(zhuǎn)崗人員未進(jìn)行相應(yīng)的轉(zhuǎn)崗培訓(xùn)及考核。

（3）企業(yè)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制人員配備不足。

（4）批生產(chǎn)記錄設(shè)計不規(guī)范。如某企業(yè)的檢查缺陷：批生產(chǎn)指令上只有編寫人和復(fù)核人簽名欄，沒有下達(dá)人或簽發(fā)人簽名欄［4］。

（5）未嚴(yán)格按要求進(jìn)行供應(yīng)商審批。如某企業(yè)檢查缺陷：某款浸膏粉產(chǎn)品供應(yīng)商備案信息未顯示在《年度供應(yīng)商綜合審查表》，該表有同意繼續(xù)作為供應(yīng)商的結(jié)論，無受權(quán)人批準(zhǔn)簽名［4］。

（6）驗證方案中驗證內(nèi)容不合理。如某企業(yè)的檢查缺陷：倉庫非無菌取樣間臭氧消毒效果驗證方案不合理，未對臭氧有效濃度等指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)［4］。

（7）出現(xiàn)偏差時未進(jìn)行偏差處理程序，執(zhí)行偏差流程時偏差調(diào)查不徹底情況下匆忙關(guān)閉偏差。

（8）產(chǎn)品的年度質(zhì)量回顧分析不合理。如某企業(yè)檢查缺陷：企業(yè)2017年對鹿茸的質(zhì)量回顧隨機(jī)抽取4個批次，對紅參的質(zhì)量回顧隨機(jī)抽取3個批次，未對該年度內(nèi)生產(chǎn)該產(chǎn)品的所有批次進(jìn)行質(zhì)量分析［4］。

3 融合5S理念的現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控

提升藥品質(zhì)量有助于提高企業(yè)在市場競爭中的生存能力。藥品生產(chǎn)企業(yè)在經(jīng)營過程中，應(yīng)建立健全相應(yīng)的藥品生產(chǎn)檢查制度，這既為企業(yè)生產(chǎn)加工的每一個環(huán)節(jié)提供參考的標(biāo)準(zhǔn)，也為藥品生產(chǎn)技術(shù)和藥品生產(chǎn)管理提供保障。因此，為進(jìn)一步提高對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理監(jiān)督水平，必須要積極采取有效的措施［5］?，F(xiàn)對融合5S管理理念的現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控手段進(jìn)行分析。

3.1 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控范圍

現(xiàn)場監(jiān)控六大要素

藥品生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控范圍分為六大要素：人、機(jī)、料、法、環(huán)、其他。(如圖所示)

3.2 現(xiàn)場監(jiān)控方式

現(xiàn)場監(jiān)控方式分為以下幾種：

（1）詢問相關(guān)人員，了解相應(yīng)職責(zé)與GMP執(zhí)行情況。

（2）現(xiàn)場查看生產(chǎn)現(xiàn)場（如物料、標(biāo)識等）、物料存放、衛(wèi)生清潔。

（3）查閱文件和記錄，檢查相關(guān)程序規(guī)定及記錄填寫情況。

3.3 質(zhì)量監(jiān)控內(nèi)容和措施

3.3.1 人

人：指直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的人，包括生產(chǎn)操作人員、車間管理人員、監(jiān)控人員、檢驗人員。監(jiān)控內(nèi)容包括：

（1）技能：人員上崗前應(yīng)接受培訓(xùn)，應(yīng)具備單獨(dú)操作能力。

（2）資質(zhì)：人員應(yīng)能適應(yīng)環(huán)境，能了解方法。

（3）培訓(xùn)：人員應(yīng)接受入職培訓(xùn)和持續(xù)培訓(xùn)，并熟悉SOP。

（4）每個人員承擔(dān)的職責(zé)不能過多。

（5）個人衛(wèi)生、著裝應(yīng)符合要求。

（6）生產(chǎn)人員應(yīng)及時正確填寫批記錄以及其他記錄，記錄內(nèi)容與現(xiàn)場內(nèi)容一致，生產(chǎn)操作過程和參數(shù)控制應(yīng)符合工藝規(guī)程。

（7）稱量、配料、投料均應(yīng)有獨(dú)立復(fù)核人復(fù)核，物料標(biāo)簽及時填寫、黏貼， 能正確指示物料信息，數(shù)量正確。

（8）對生產(chǎn)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、人員操作、產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn)等進(jìn)行監(jiān)控。

（9）應(yīng)及時準(zhǔn)確、真實(shí)填寫記錄。

（10）外來人員進(jìn)入控制區(qū)域應(yīng)經(jīng)培訓(xùn)與審批。

（11）人員不應(yīng)出現(xiàn)會處理而沒有處理情況。

監(jiān)控措施：查閱人員檔案、培訓(xùn)資料、記錄以及現(xiàn)場檢查。

3.3.2 機(jī)

機(jī)：指生產(chǎn)檢驗中所使用的設(shè)備、儀器等輔助用具。監(jiān)控內(nèi)容包括：

（1）設(shè)備使用應(yīng)經(jīng)驗證確認(rèn)并在驗證有效期內(nèi)。

（2）應(yīng)制定設(shè)備的預(yù)防維護(hù)計劃和操作并有記錄。

（3）設(shè)備操作人應(yīng)能正確使用設(shè)備。

（4）對需要校準(zhǔn)的儀器設(shè)備應(yīng)定期校準(zhǔn)，計量管理應(yīng)有專人管理，校準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)應(yīng)有資質(zhì)。

監(jiān)控措施：檢查設(shè)備檔案，檢查文件中預(yù)防維護(hù)計劃的相關(guān)規(guī)定和實(shí)際記錄應(yīng)相符，檢查設(shè)備使用記錄，檢查設(shè)備驗證資料，檢查儀器的校準(zhǔn)記錄和校準(zhǔn)證書及現(xiàn)場檢查。

3.3.3 料

料：指原輔料、包材材料和工藝用水。監(jiān)控內(nèi)容包括：

（1）來料廠家應(yīng)為經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商。

（2）使用的物料應(yīng)已批準(zhǔn)放行。

（3）物料稱取應(yīng)符合工藝規(guī)定的處方量。

（4）工藝用水應(yīng)定期檢測，水系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定周期清洗消毒。

（5）儲存期間應(yīng)符合物料儲存條件。

（6）物料狀態(tài)標(biāo)識應(yīng)明確、信息應(yīng)完整，卡、賬應(yīng)與實(shí)物數(shù)量一致。

監(jiān)控措施：檢查合格供應(yīng)商目錄及現(xiàn)場檢查。

3.3.4 法

法：指質(zhì)量管理文件體系。監(jiān)控內(nèi)容包括：

（1）檢查文件體系應(yīng)符合GMP法規(guī)和相關(guān)法律法規(guī)。

（2）檢查文件體系描述應(yīng)清晰易懂。

（3）文件體系應(yīng)貫穿藥品生產(chǎn)銷售全過程。

監(jiān)控措施：檢查相應(yīng)文件。

3.3.5 環(huán)

環(huán)：指一般區(qū)和潔凈區(qū)。監(jiān)控內(nèi)容包括：

（1）清潔效期內(nèi)環(huán)境不應(yīng)出現(xiàn)超標(biāo)指標(biāo)。

（2）光度、溫度、濕度、壓差、微生物等應(yīng)符合工藝要求。

（3）生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)安全有序。

（4）衛(wèi)生管理：潔具應(yīng)分類、整潔管理，工衣應(yīng)按時、區(qū)分清洗，更衣應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)更衣程序執(zhí)行，生產(chǎn)清潔、消毒應(yīng)按規(guī)定執(zhí)行并有相應(yīng)記錄，消毒劑應(yīng)定期輪換。

監(jiān)控措施：檢查環(huán)境監(jiān)測記錄及現(xiàn)場檢查。

3.3.6 其他

其他：指標(biāo)識管理、偏差、變更、驗證。監(jiān)控內(nèi)容包括：

（1）標(biāo)識管理：文件、記錄應(yīng)能有效進(jìn)行版本控制、設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識應(yīng)明確，各種容器具、生產(chǎn)區(qū)域清潔狀態(tài)標(biāo)識應(yīng)明確，公用系統(tǒng)管道標(biāo)識應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物及流向。

（2）偏差與變更：所有的偏差、變更應(yīng)得到有效解決，關(guān)閉均得到質(zhì)量管理部的審核與批準(zhǔn)。

（3）驗證：所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的驗證均能有效實(shí)現(xiàn)并在驗證有效期內(nèi)。

監(jiān)控措施：檢查偏差和變更記錄與臺賬，檢查驗證文件以及現(xiàn)場檢查。

3.4 現(xiàn)場監(jiān)控的時機(jī)與重點(diǎn)

3.4.1 生產(chǎn)前

生產(chǎn)前檢查確認(rèn)生產(chǎn)現(xiàn)場是否已按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序進(jìn)行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產(chǎn)的產(chǎn)品無關(guān)的物料；生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求；生產(chǎn)所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類和數(shù)量應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求；關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合生產(chǎn)工藝文件規(guī)定；生產(chǎn)相應(yīng)文件應(yīng)擺放至現(xiàn)場且便于查閱。

3.4.2 生產(chǎn)期間

生產(chǎn)過程中應(yīng)定期對生產(chǎn)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)設(shè)置進(jìn)行再確認(rèn)，以確保以上生產(chǎn)條件始終符合生產(chǎn)工藝要求；定期對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量特性進(jìn)行檢查和監(jiān)控，檢查結(jié)果應(yīng)符合過程控制標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對于一些不穩(wěn)定的質(zhì)量因素應(yīng)對其波動情況進(jìn)行監(jiān)控，以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài)。

3.4.3 生產(chǎn)后

生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場及設(shè)備及時進(jìn)行清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出生產(chǎn)現(xiàn)場；對所使用的原輔料、中間產(chǎn)品、包裝材料進(jìn)行物料平衡核算，平衡結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求。

4 結(jié)束語

藥品生產(chǎn)企業(yè)只有建立一套健全的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系并嚴(yán)格執(zhí)行，才能對所生產(chǎn)的藥品做到心中有數(shù)，讓每一批藥品合格投放到市場，服務(wù)于廣大人民群眾。新版GMP體現(xiàn)在全員參與的質(zhì)量理念，即企業(yè)當(dāng)中的所有人員都應(yīng)參與到生產(chǎn)質(zhì)量管理工作中。在公司內(nèi)部推行全過程、全指標(biāo)的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，輔之以科學(xué)的管理方法，有助于確保生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的科學(xué)性、規(guī)范性和實(shí)用性。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)始終堅持不懈地去改進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量，提高用戶的滿意度。 ●