賀忠寧 王寶泉 張培彤

摘要 目的：系統(tǒng)評價甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的療效。方法：全面檢索國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、PubMed等8個中英文數據庫，收集甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的隨機對照試驗學術論文，從建庫至2020年9月為各數據庫的檢索時限，選取2位評價員篩查挑選文獻、數據提取、評價偏倚風險后，應用RevMan 5.3對研究數據進行Meta分析。結果：初步檢索到476篇文獻，剔除重復及不符合納入標準的文獻后，最終納入8個RCT，包括553例患者，觀察組279例，對照組274例。甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的總有效率（RR 1.29，95%CI為1.19～1.40，P<0.000 01）、愈合時間（MD-3.16，95%CI為-4.65～-1.67，P<0.000 1）、第5天疼痛緩解率（RR 1.72，95%CI為1.32～2.24，P<0.000 1）、第7天疼痛緩解率（RR 1.41，95%CI為1.20～1.66，P<0.000 1）等結局，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義;亞組分析結果顯示：與生理鹽水組比較，在治療有效率上，甘草瀉心湯更高（RR 1.29，95%CI為1.16～1.43，P<0.000 01）。結論：根據現有的文獻資料，甘草瀉心湯是治療放、化療后口腔潰瘍的一個有效方劑。但限于納入的研究的質量、數量，本研究結果的證實要求未來更高質量、更大樣本的研究。

關鍵詞 甘草瀉心湯;放療;化療;癌癥;口腔潰瘍;觀察組;對照組;系統(tǒng)評價

Abstract Objective：To systematically evaluate the effects of modifed Gancao Xiexin Decoction on oral ulcer after radiotherapy and chemotherapy.Methods：A comprehensive search of 8 Chinese and English databases such as the National Knowledge Infrastructure Database（CNKI）and PubMed，and the collection of randomized controlled trials academic papers on the treatment of oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy with Gancao Xiexin Decoction，from the establishment of the database to September 2020 were retrieved.476 papers were initially retrieved.After excluding duplicates and documents that did not meet the inclusion criteria，8 RCTs were finally included，including 553 patients，279 cases in the test group，and 274 cases in the control group.2 reviewers were selected for screening and selection.After literature selection，data extraction，and evaluation of the risk of bias，RevMan 5.3 was used to conduct a meta-analysis of the research data.Results：The total effective rate of modifed Gancao Xiexin Decoction in the treatment of radiation and chemotherapy in patients with oral ulcers（RR 1.29，95%CI 1.19 to 1.40，P<0.000 01）; Healing time（MD-3.16，95%CI-4.65 to -1.67，P<0.000 1），the pain relief rate on the 5th day（RR 1.72，95%CI 1.32 to 2.24，P<0.000 1）; the pain relief rate on the 7th day（RR 1.41，95%CI 1.20 to 1.66，P<0.000 1），there was significant difference between the 2 groups; Subgroup analysis indicates：Compared with normal saline group，Ganxiexin Decoction was more effective in treating oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy（R 1.29，95%CI 1.16 to 1.43，P<0.000 1）.Conclusion：According to the existing literature，Gancao Xiexin Decoction is an effective prescription for the treatment of oral ulcers after radiotherapy and chemotherapy.But limited to the quality and quantity of the included studies，the verification of the results of this study requires higher quality and larger samples in future studies.

Keywords Gancao Xiexin Decoction; Radiotherapy; Chemotherapy; Cancer; Mouth ulcers; Test group; Control group; System evaluation

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.013

口腔潰瘍作為放射療法或化學療法治療癌癥的主要不良反應，以口腔黏膜紅斑性、糜爛性、疼痛性潰瘍樣改變?yōu)橹饕憩F[1]?？谇粷儼l(fā)生在幾乎所有接受頭頸部放射治療，80%接受大劑量化學治療，以及20%～40%常規(guī)化療的癌癥患者中[2]?？谇粷兊奶卣魇丘つて屏眩瑢е聫V泛、深層潰瘍，出現嚴重疼痛，甚至繼發(fā)感染，增加菌血癥和敗血癥的風險[3]。“口瘡”“口瘍”“口糜”等可作為放化療后口腔潰瘍的中醫(yī)病名。目前國內外對放化療后口腔潰瘍的治療多以局部消炎止痛為主，使用的西藥包括激素、抗生素、生長因子、維生素等，具體治療方案尚未達成共識[4-5]?！秱摗肥歉什轂a心湯的出處，甘草、半夏、黃連、黃芩、干姜、大棗、人參是其藥物構成，各藥合用，藥性上辛開苦降，寒熱同調，藥效上甘溫升補，標本兼治;黏膜修復功效是其被現代醫(yī)學認可的主要功效，可有效治療有關黏膜損傷的疾病，相關研究已證明甘草瀉心湯在口腔潰瘍的治療上療效顯著，復發(fā)率低，還有效調節(jié)患者免疫的功能[6-9]。近年來有關甘草瀉心湯治療放化療后口腔潰瘍的臨床研究日益增多，但大部分為臨床觀察試驗和小樣本隨機對照試驗，隨訪時間不長，總體研究質量不高。中醫(yī)藥相關的學術觀點需要循證醫(yī)學的證據支持，傳統(tǒng)醫(yī)學的實驗研究需要嚴謹、客觀的評價。設計合理、嚴密的Meta分析可以客觀評價效應指標，還能對不同試驗結局之間的異質性作出說明，鑒于此，本研究運用循證醫(yī)學方法，全面檢索目前公開發(fā)表的中、英文文獻，收集有關甘草瀉心湯治療放化療后口腔潰瘍的臨床試驗，探討其診治療效，為未來的臨床治療提供一些循證學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過檢索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、國家知識基礎設施數據庫（簡稱中國知網，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（簡稱萬方數據庫，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等8個中英文數據庫，收集有關甘草瀉心湯治療放化療后口腔潰瘍的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），檢索相關期刊、學位論文、會議論文等，并檢索文獻中納入的參考文獻來獲得更多資料。檢索時間止于2020年9月，由2名研究人員各自篩選文獻，提取相關數據。主題詞與自由詞相結合是文獻檢索的方法。英文檢索詞包括：Radioactive、Chemotherapy、Oral Ulcer、Xiexin decoction等。中文檢索詞包括：放療、化療、口腔潰瘍、口部潰瘍、口炎、口腔黏膜炎、口瘡、口瘍、口糜、瀉心湯等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 RCT是納入研究的主要類型，是否使用盲法，是否存在分配隱藏均不考慮。

1.2.2 研究對象 放化療2周至1個月后出現口腔潰瘍的患者為本研究的研究對象，其年齡、性別、腫瘤類型及分期均不考慮。

1.2.3 干預措施 觀察組口服或含漱中藥甘草瀉心湯加味或在對照組基礎上口服或含漱甘草瀉心湯加味，對照組采用常規(guī)西醫(yī)方法或對癥處理（生理鹽水、西藥含漱、維生素B2口服、人粒細胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor，G-CSF）潰瘍部位局部涂抹、醋酸地塞米松口腔貼片外用等）。

1.2.4 質量評價標準 質量評價依據Cochrane網站針對偏倚風險的評價方式，評價內容主要有以下方面：隨機序列產生的方法;是否存在分配隱藏;是否應用盲法（患者、試驗人員、結局評價者）;結局指標數據是否完整;對試驗結果的報告是否存在選擇性;其他偏倚是否存在，其他偏倚主要包括納入排除標準是否明確，基線資料是否具有可比性以及有無利益沖突等。在評價過程中如果遇到分歧則尋求第3位研究者的協(xié)助[10]。

1.3 排除標準 以復發(fā)的口腔潰瘍，伴有對口腔潰瘍的療效判斷有影響的其他疾病為研究對象的研究;預防性用藥;存在重復發(fā)表的文章僅納入最新的，最全的數據;對于研究數據不全，無法獲取研究數據，聯(lián)系作者沒有回應的研究予以排除。

1.4 診斷標準 以WHO抗癌急性及亞急性毒性反應分度標準[11]為口腔潰瘍診斷的參照標準（0度：口腔黏膜正常;Ⅰ度：口腔黏膜伴疼痛、紅斑，對進食不產生影響;Ⅱ度：口腔黏膜存在1個直徑1厘米以上的潰瘍或有散在潰瘍存在，疼痛較前加重，飲食上可以進半流質;Ⅲ度：口腔黏膜存在2個直徑1厘米以上的潰瘍，只能進流食;Ⅳ度：大片狀融合型潰瘍，劇烈疼痛，飲食受限）。結局指標：臨床療效。

1.5 資料提取

選取2名評估人員篩查挑選文獻、收集數據并進行交叉核對，如果意見不統(tǒng)一，則尋求第三方幫助。首先通過通讀文章題目和摘要來初步篩選，去除與研究主題不符的文獻后，再通篇閱讀，明確是否納入。主要提取的文獻資料內容包括：1）納入研究的基本的信息，例如研究者姓名，研究發(fā)表的時間;2）納入研究的基線特征，主要包括樣本量、樣本的平均年齡、男女比例等;3）治療的具體措施，主要包括治療的方式、治療的時間等;4）Cochrane手冊被用來評價納入研究的偏倚風險;5）納入研究的結局指標數據。

1.6 統(tǒng)計分析 采用EndNote X7軟件用來收集管理文獻，RevMan 5.3軟件作為統(tǒng)計學分析工具處理數據，針對納入研究的數據，選取相對危險度（Relative Risk，RR）作為計數資料的效應指標，均數差（Mean Difference，MD）作為計量資料的效應指標，以α=0.05為檢驗水平對納入的研究的結果進行異質性分析，并參照I2的大小定量的判斷異質性的大小。如果各研究結果之間不出現統(tǒng)計學的異質性，則采用固定的效應模型來對數據結果進行Meta分析;如果各研究結果間存在顯著統(tǒng)計學的異質性，就進一步對異質性來源進行判斷，排除具有明顯臨床異質性的研究后，再采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過對中英文數據庫的全面檢索，初步檢索到476篇相關文獻，應用軟件去除重復文獻，并依據本文的選擇標準篩選文獻后，最終納入本Meta分析的RCT有8項[12-19]，包括553例放化療后口腔潰瘍患者，其中觀察組納入279例患者，對照組納入274例患者;文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究表

共納入8篇文獻，發(fā)表于2013—2019年，納入553例放化療后口腔潰瘍的患者，其中觀察組279例，給予甘草瀉心湯或甘草瀉心湯結合西藥治療;對照組274例，治療上采用生理鹽水或西藥。其中納入研究的樣本例數、基線指標（平均年齡、性別比）、具體干預措施、治療療程及結局指標情況見表1。

2.3 總有效率的Meta分析 分別對8項研究[10-17]進行比較。固定效應模型Meta分析結果表明：在治療的總有效率上，較之對照組，觀察組總有效率更高，2組差異有統(tǒng)計學意義（RR 1.29，95%CI為1.19～1.40，P<0.000 01），亞組分析結果顯示：在治療的總有效率上，較之生理鹽水組，甘草瀉心湯（口服或含漱）有效率更高，2組差異在統(tǒng)計學上有意義（RR 1.29，95%CI為1.16～1.43，P<0.000 01）。見圖2。

2.4 治愈例數的比較

第5天疼痛緩解率、第7天疼痛緩解率等結局指標非關鍵結局指標，且納入研究相對較少，具體Meta分析結果見表2;第5天疼痛緩解率，口腔潰瘍評分、不良反應、生命質量、中醫(yī)證候評分、免疫功能等結局指標納入研究均小于3項，因此不能進行Meta分析。

2.5 口腔潰瘍愈合時間 有3項研究進行比較[16，18-19]。隨機效應模型Meta分析結果表明：針對口腔潰瘍的愈合時間，較之對照組，觀察組時間更短，2組之間的差異有統(tǒng)計學意義（MD-3.16，95%CI為-4.65～-1.67，P<0.000 1）。見圖3。

3 討論

口腔黏膜炎是接受放療、化療患者的伴隨癥狀之一。嚴重的口腔潰瘍會導致食物攝入減少，體質量減輕甚至中斷治療。放化療后口腔潰瘍可歸屬于中醫(yī)“口瘡”“口瘍”范圍，放化療作為外來邪氣，易累及脾胃功能，致使脾胃失于健運，中焦氣機失調，虛熱上擾于舌致使口舌生瘡。在放化療后口腔潰瘍的治療上現代醫(yī)學與傳統(tǒng)醫(yī)學各有優(yōu)勢。中醫(yī)藥治療放化療口腔潰瘍，效果好、費用低、不良反應少、不易復發(fā)[20]。甘草瀉心湯方中：大棗、甘草、人參益氣養(yǎng)脾;干姜、半夏調理中焦氣機;黃芩、黃連清中焦之火，全方辛降并用，寒溫同調，甘溫升補，標本兼治。對口腔潰瘍的治療有效性也已被現代藥理學研究證實[21]。

本Meta分析第一次系統(tǒng)檢索有關甘草瀉心湯加味治療放化療后口腔潰瘍的相關研究，且按照國際標準嚴格篩選，結果顯示：針對放化療后口腔潰瘍的治療，應用甘草瀉心湯加味（含漱或口服）在總有效率、愈合時間、第5天疼痛緩解率、第7天疼痛緩解率等方面，與對照組的差異有統(tǒng)計學意義，與既往臨床研究結果一致。綜上所述，現有臨床研究提示甘草瀉心湯可能是治療放化療后口腔潰瘍的一種有效方法。本研究結果表明：甘草瀉心湯是治療放化療后口腔潰瘍的一個有效方劑，可推廣于臨床。本Meta分析也存在一些不足。首先，雖然本研究檢索策略相對全面，但是一些會議論文、增刊、灰色文獻可能無法全面獲得，因此潛在的發(fā)表偏倚不能排除;其次，各項納入研究的樣本量普遍偏小，隨訪時間較短，并沒有對研究對象進行療效追蹤，因此總體研究質量偏低，證據質量不高;再次，各項研究的干預措施、時間并非完全一致，干預機制作用的形式、效用程度無法明確。因此在未來的研究中應該采用高質量、大樣本的臨床研究，進一步評價甘草瀉心湯對于放化療后口腔潰瘍的作用，并探索其機制。

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（2020-09-02收稿 責任編輯：王明）