王曉艷，周夢林，陳丹青

(1.浙江省臺州市第一人民醫(yī)院，浙江 臺州 318020；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常見的并發(fā)癥之一。我國GDM發(fā)病率為17.5%～18.9%[1]。GDM的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，其可對母兒兩代人均產(chǎn)生不良影響。妊娠24～28周口服75g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)是診斷GDM的金標(biāo)準(zhǔn)。有文獻顯示，GDM患者經(jīng)規(guī)范化管理后，經(jīng)OGTT檢查空腹、服糖后1h和2h不同時間點血糖升高仍然與不良圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)，單個時間點血糖升高者不良圍產(chǎn)結(jié)局少，3個時間點血糖均異常者的妊娠期高血壓疾病、巨大兒、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)等不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率高[2]。本研究探討在目前GDM管理模式背景下，OGTT不同血糖指標(biāo)異常對不良圍產(chǎn)結(jié)局的預(yù)測作用，為完善GDM分級診療、精準(zhǔn)干預(yù)提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2015年11月1日至2018年4月30日于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院定期產(chǎn)前檢查并分娩的孕婦35 783例，GDM共6 448例，其中OGTT兩項升高的GDM為1 798例。納入標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)范產(chǎn)檢、病歷資料完整；年齡<40歲；初產(chǎn)婦單胎活產(chǎn)頭先露；妊娠24～28周行OGTT檢查：空腹、服糖后1h、服糖后2h中兩項異常；分娩孕周≥28周。排除標(biāo)準(zhǔn)：陰道分娩禁忌、計劃剖宮產(chǎn)；瘢痕子宮；前置胎盤或植入；糖尿病合并妊娠；孕前高血壓疾病或甲狀腺疾病史；合并自身免疫性疾病及孕期服用影響血糖代謝的藥物。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的GDM孕婦共679例為病例組。

采用數(shù)字表法隨機選取同期1 798例妊娠中期OGTT正常[正常糖耐量(normal glucose test，NGT)]孕婦為對照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)范產(chǎn)檢、病歷資料完整；年齡<40歲；初產(chǎn)婦單胎活產(chǎn)頭先露；妊娠24～28周行OGTT檢查正常；分娩孕周≥28周。排除標(biāo)準(zhǔn)：同病例組。本次共有753例納入對照組。

本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號PRO2020-846)。

1.2方法

GDM的診斷參照我國2014年妊娠合并糖尿病診治指南[3]，即空腹及服糖后1h、2h血糖值任何一項分別超過5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L。血糖測定方法：使用Beckman CoulterAU5800/AU680全自動生化分析儀，采用己糖激酶法及Beckman Coulter葡糖糖測定試劑盒。根據(jù)OGTT空腹、服糖后1h和2h的血糖異常時點將GDM組又分為：空腹及服糖后1h或2h血糖升高的GDMⅠ組，以及空腹血糖正常，服糖后1h和2h血糖升高的GDMⅡ組。

本研究中不良圍產(chǎn)結(jié)局包括妊娠期高血壓疾病、巨大兒、胎膜早破、早產(chǎn)、肩難產(chǎn)、陰道器械助產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)程感染、新生兒低Apgar評分及新生兒低血糖，診斷標(biāo)準(zhǔn)均依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)[4]。

1.3孕期血糖控制標(biāo)準(zhǔn)及治療措施

所有診斷為GDM者均參加GDM一日門診進行規(guī)范化的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)管理，適當(dāng)運動，自我監(jiān)測血糖(測定空腹和三餐后2h血糖，每周檢測1～2天)，孕中期OGTT時測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，孕晚期測定糖化白蛋白(glycated albumin，GA)。血糖控制標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≤5.3mmol/L，餐后2h血糖≤6.7mmol/L，HbA1c<5.5%，GA<13.5%[5]。如血糖不達標(biāo)則用胰島素治療。

1.4臨床數(shù)據(jù)的來源

通過本院的電子病歷系統(tǒng)檢索獲取資料信息，包括孕婦年齡、身高、孕前身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、OGTT各時點血糖值、HbA1c、GA、分娩孕周、分娩方式、圍產(chǎn)期并發(fā)癥及新生兒出生體質(zhì)量、新生兒Apgar評分及入住新生兒重癥監(jiān)護病房(newborn intensive care unit，NICU)的情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1各組一般資料的比較

研究期間在本院規(guī)范產(chǎn)檢并分娩的孕婦為35 783例，其中GDM孕婦6 448例，GDM發(fā)生率為18.02%。OGTT兩項升高者共1 798例，占GDM孕婦的27.88%。符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的單胎頭位初產(chǎn)婦GDM組共679例，其中GDMⅠ組142例(20.91%)，GDMⅡ組537例(79.09%)。三組的年齡、孕前BMI、孕中期HbA1c、晚孕期GA差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；GDMⅠ組與GDMⅡ組因血糖代謝異常致孕中期HbA1c、孕晚期GA均高于NGT組，孕中期HbA1c和孕晚期GA均以GDMⅠ組最高、GDMⅡ組次之、NGT組最低，見表1。

表1 三組孕婦一般情況的比較結(jié)果Table 1 Comparison of clinical characteristics among the three

2.2各組妊娠并發(fā)癥和分娩方式的比較

三組的妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；GDMⅠ組的妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)發(fā)生率均高于NGT組，GDMⅠ組的妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于GDMⅡ組；GDMⅡ組的早產(chǎn)發(fā)生率高于NGT組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；三組間胎膜早破、肩難產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)程感染發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組孕婦妊娠圍產(chǎn)結(jié)局的比較結(jié)果[n(%)]Table 2 Comparison of perinatal outcomes among the three groups

2.3各組新生兒結(jié)局的比較

三組的新生兒出生體質(zhì)量及巨大兒、新生兒出生1min Apgar評分≤7分、新生兒低血糖、入住NICU發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；GDMⅠ組的巨大兒、新生兒出生1min Apgar評分≤7分、新生兒入住NICU發(fā)生率均高于GDMⅡ組和NGT組；GDMⅠ組、GDMⅡ組的新生兒低血糖發(fā)生率均高于NGT組，GDMⅡ組入住NICU發(fā)生率高于NGT，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各組新生兒出生5min Apgar評分≤7分發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組圍生兒結(jié)局的比較結(jié)果Table 3 Comparison of outcomes of perinatal fetus in the three

2.4不良妊娠結(jié)局的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的多因素分析

調(diào)整母親的年齡、孕前BMI因素后，經(jīng)Logistic回歸分析顯示：妊娠期高血壓疾病發(fā)生風(fēng)險GDMⅠ組是NGT組的1.93倍，P<0.05；早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險GDMⅠ組、GDMⅡ組分別是NGT組的2.23倍、2.19倍，P<0.05；而GDMⅠ組、GDMⅡ組較NGT組剖宮產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

調(diào)整母親年齡、孕前BMI、妊娠期高血壓疾病和早產(chǎn)因素后，經(jīng)Logistic回歸分析顯示：新生兒出生1min Apgar評分≤7分發(fā)生風(fēng)險GDMⅠ組是NGT組的5.25倍，P<0.05；新生兒低血糖發(fā)生風(fēng)險GDMⅠ組、GDMⅡ組分別是NGT組的3.39倍、2.66倍，P<0.05；新生兒入住NICU發(fā)生風(fēng)險GDMⅠ組、GDMⅡ組分別是NGT組的2.95倍、1.68倍，P<0.05，見表4。

表4 不良妊娠結(jié)局的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險與分組的多因素分析Table 4 Multivariable analysis on association between groups and risk of adverse pregnancy outcomes and complication

3討論

3.1 OGTT不同時點血糖升高的病理機制

本研究對象納入GDMⅠ組、GDMⅡ組分別占20.91%和79.09%。目前研究認為空腹血糖是反映體內(nèi)基礎(chǔ)胰島素分泌水平，是胰島素抵抗的指標(biāo)；而服糖后血糖指標(biāo)是反映胰腺β細胞儲備功能[6]。也有研究認為正常人群從糖耐量正常到糖耐量受損最終發(fā)展為糖尿病可能經(jīng)歷兩種不同的途徑：一部分人群隨著糖耐量受損程度的不斷加重，從正常人群經(jīng)過單純空腹糖耐量受損發(fā)展成空腹血糖升高，該人群主要表現(xiàn)為肝臟的胰島素抵抗不斷加重及基礎(chǔ)胰島素分泌減少；另一部分人群是從正常人群經(jīng)歷單純糖耐量受損發(fā)展為單純餐后血糖升高，該人群表現(xiàn)為外周胰島素抵抗增加、第一時相胰島素分泌減弱及胰島素分泌高峰延遲[7]。血糖正常或單純空腹血糖升高者，胰島素分泌時相正常，服糖后30min胰島素分泌達高峰；餐后1h血糖升高者，胰島素分泌高峰延遲至服糖后60min；餐后2h血糖升高者，胰島素高峰延遲至服糖后2～3h[8]。懷瑩瑩等[9]的研究比較了單純空腹血糖異常者與單純餐后血糖異常者，除空腹血糖異常組巨大兒發(fā)生率增加外，其余并發(fā)癥比較中未表現(xiàn)出明顯差異。推測妊娠期單純空腹血糖升高和單純餐后血糖升高的GDM都屬于糖耐量受損的早期階段。隨著病情進展，這兩種途徑交匯，可表現(xiàn)為胰島素功能的雙重受損：既存在基礎(chǔ)狀態(tài)和第一時相胰島素分泌減少，也存在肝臟和外周的胰島素抵抗不斷加重。因此，本研究中的空腹及服糖后血糖均升高的GDMⅠ組妊娠期相關(guān)并發(fā)癥均高于單純服糖后血糖升高的GDMⅡ組和血糖正常的NGT組。索冬梅等[10]對GDM臨床危險因素分析顯示，年齡與GDM相關(guān)，ORs=1.14，95%CI：1.13～1.14，P<0.01。本研究也證實GDMⅠ組和GDMⅡ組較NGT組具有年齡更大的特點，GDMⅠ組孕前BMI明顯高于GDMⅡ組和NGT組。肥胖或超重為胰島素抵抗的危險因素，在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起到?jīng)Q定性作用。在生理情況下，隨著妊娠的進展，胎盤分泌的胰島素拮抗因子日益增加，對于胰島素分泌相對不足的孕婦，不能維持這一生理性代償改變出現(xiàn)血糖的升高，而且以餐后血糖升高為主。當(dāng)胰島β細胞因長期代償分泌增加而功能減退時，則出現(xiàn)空腹聯(lián)合餐后血糖升高，BMI高的婦女糖耐量受損時間可能更長、受損程度更嚴(yán)重[11]。本研究妊娠中期HbA1c濃度在GDMⅠ組、GDMⅡ組、NGT組呈下降趨勢，而且兩兩比較均有顯著性差異，說明GDMⅠ組和GDMⅡ組雖然血糖均高于NGT組，但是GDMⅠ組高血糖持續(xù)作用時間更長。這些結(jié)果提示：雖然都是OGTT兩項血糖升高，但是臨床處理要特別關(guān)注空腹血糖合并餐后高血糖的母兒并發(fā)癥，因為這部分孕婦可能孕早期、甚至孕前就存在糖代謝異常，因此要提供個性化精準(zhǔn)干預(yù)。

3.2 OGTT不同時點血糖升高的母兒圍產(chǎn)結(jié)局

3.2.1 OGTT不同時點血糖升高與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

Sweeting等[12]研究發(fā)現(xiàn)妊娠早中期HbA1c>5.9%，妊娠期高血壓疾病發(fā)生風(fēng)險顯著增加。HbA1c反映測定前2～3個月的平均血糖水平，高血糖刺激全身微血管內(nèi)皮病變，易造成子癇前期。本研究GDMⅠ組和GDMⅡ組孕中期HbA1c均高于NGT組，其中GDMⅠ組升高顯著，提示GDMⅠ組高血糖水平持續(xù)一段時間，即使調(diào)整母親年齡、孕前BMI因素后，GDMⅠ組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率為NGT組1.93倍。有研究顯示，GDM與妊娠期高血壓疾病的病理機制均存在胎盤形成和功能障礙、血管生成不平衡、氧化應(yīng)激增加，然而目前難以鑒別這些異常是由共同的病因引起的，還是對妊娠期高血壓疾病和GDM潛在疾病過程的反應(yīng)[13]。因此，孕期對空腹血糖升高的兩項OGTT異常GDM患者，應(yīng)特別關(guān)注其妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險，加強預(yù)防措施，保護母兒健康。

3.2.2 OGTT不同時點血糖升高與早產(chǎn)的關(guān)系

本研究顯示GDMⅠ組和GDMⅡ組早產(chǎn)發(fā)生率均高于NGT組。早產(chǎn)有多方面的原因，如高血糖導(dǎo)致的產(chǎn)科并發(fā)癥增多及子癇前期等需提前終止妊娠，或因血糖波動致胎兒宮內(nèi)窘迫及羊水過多致胎膜早破等。本研究中，GDMⅠ組、GDMⅡ組分別因胎兒窘迫、妊娠期高血壓疾病所致的醫(yī)源性早產(chǎn)終止妊娠者占比分別為30.77%和28.57%。GDMⅠ組與GDMⅡ組間晚孕期GA無差異，但是均明顯高于NGT組，說明即使按GDM規(guī)范化管理，并每周定期自我監(jiān)測血糖，但反映測定前半個月血糖情況的GA水平仍然高于NGT組。因此推測每天24h血糖波動難以通過測定幾個時間點的血糖水平來觀察。此外，有創(chuàng)性的末梢血糖測定依從性差。因此推廣血糖動態(tài)監(jiān)測且創(chuàng)傷少的儀器是未來GDM領(lǐng)域的發(fā)展方向。

3.2.3 OGTT不同時點血糖升高與巨大兒和剖宮產(chǎn)的關(guān)系

本研究顯示GDMⅠ組巨大兒發(fā)生率高于GDMⅡ組和NGT組。本研究中納入對象一經(jīng)診斷為GDM即行規(guī)范化干預(yù)、血糖水平控制良好，GDMⅠ組與GDMⅡ組間晚孕期GA水平無差異。在調(diào)整母親年齡、孕前BMI、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)因素后，GDMⅠ組巨大兒的發(fā)生風(fēng)險較NGT組增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項孕婦隊列研究結(jié)果表明：孕婦年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、孕期增重與巨大兒發(fā)生相關(guān)，孕前超重、肥胖增加巨大兒發(fā)生風(fēng)險[14]。本研究以GDMⅠ組孕前BMI最高，孕前超重、肥胖和空腹及餐后血糖均升高的GDMⅠ組與巨大兒發(fā)生存在關(guān)聯(lián)及潛在的協(xié)同作用。因此，調(diào)整孕前BMI等因素后，導(dǎo)致三組間巨大兒發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GDMⅠ組剖宮產(chǎn)率高于NGT組，調(diào)整相關(guān)因素后剖宮產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]剖宮產(chǎn)的相關(guān)因素可能受年齡、胎兒大小及自身基礎(chǔ)狀況影響更大。

3.2.4 OGTT不同時點血糖升高與新生兒并發(fā)癥的關(guān)系

本研究中，在調(diào)整母親年齡、孕前BMI、妊娠期高血壓疾病和早產(chǎn)因素后，新生兒出生1min Apgar評分≤7分發(fā)生風(fēng)險GDMⅠ組是NGT組的5.25倍。Jarmuzek等[15]發(fā)現(xiàn)妊娠早期出現(xiàn)糖代謝受損可導(dǎo)致胎盤結(jié)構(gòu)功能障礙；而妊娠晚期血糖代謝異常與胎盤結(jié)構(gòu)改變無關(guān)。胎盤結(jié)構(gòu)功能異常影響胎盤血液循環(huán)，易造成胎兒慢性宮內(nèi)缺氧及酸中毒，妊娠晚期出現(xiàn)胎兒窘迫發(fā)生率增加。對妊娠早中期血糖升高者，由于胎盤血管病變致胎盤功能下降，更要警惕胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生。本研究顯示，GDMⅠ組和GDMⅡ組新生兒低血糖、入住NICU發(fā)生率均高于NGT組。王昌燕[16]研究新生兒低血糖危險因素顯示，孕末期靜脈血糖升高1mmol/L，新生兒低血糖風(fēng)險下降31.80倍，提示分娩過程中要個性化監(jiān)測血糖水平，注意采用分娩鎮(zhèn)痛及縮短產(chǎn)程，保持分娩過程定時定量進食，維持血糖的平穩(wěn)，減少新生兒低血糖和窒息的發(fā)生率。本研究中三組間胎膜早破、肩難產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)程感染發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與圍產(chǎn)期醫(yī)護人員對GDM予以高度重視和良好的醫(yī)院質(zhì)控管理，預(yù)防不良事件的發(fā)生相關(guān)。

3.3本研究的不足

①病源均來自經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)的三甲專科醫(yī)院，有統(tǒng)一的GDM一日門診管理追蹤隨訪管理系統(tǒng)，對難以開展規(guī)范化醫(yī)學(xué)營養(yǎng)管理的基層醫(yī)院指導(dǎo)有限；②研究缺少妊娠晚期HbA1c資料，對妊娠晚期血糖監(jiān)測無法進行良好的對比描述。

3.4小結(jié)

本研究對OGTT兩項升高的初產(chǎn)婦分組比較，單純服糖后血糖升高通過現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)干預(yù)，圍產(chǎn)結(jié)局與正常妊娠婦女相近，暫無調(diào)整血糖管理的必要；而空腹聯(lián)合服糖后血糖升高者的不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率高，因此需特別強化對空腹血糖的監(jiān)測及控制，將空腹血糖、三餐前及臨睡前血糖控制在正常水平，但需警惕低血糖、酮體的產(chǎn)生。另外，臨床醫(yī)生對患者應(yīng)通過流行病學(xué)資料的調(diào)查，確定糖代謝異常高危因素，加強產(chǎn)前、孕期保健，及早發(fā)現(xiàn)，盡早干預(yù)，以減少不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生。