閆彥睿，李培嶺，劉 豹，范 蕊，石太新

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，河南 衛(wèi)輝 453100)

遺傳性球形紅細胞增多癥(hereditary spherocytosis，HS)是由于紅細胞膜缺陷引起的溶血性疾病，該病的臨床表現(xiàn)可從無癥狀到嚴重溶血，典型臨床表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大，但多數(shù)患兒起病初期僅有貧血、輕微黃疸或僅有脾腫大，常導(dǎo)致誤診、漏診。北歐地區(qū)發(fā)病率為1/2 000～1/5 000[1]，國內(nèi)發(fā)病率尚不明確，但其在兒童慢性先天性溶血性疾病中較常見。為進一步了解HS的臨床特點和診斷情況，本文對34例HS患兒的臨床資料進行了回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2008年12月至2019年7月收治的34例HS患兒的完整臨床資料，包括患兒的性別、起病年齡、診斷年齡、首診癥狀、體格檢查結(jié)果、陽性家族史、輸血史、并發(fā)癥、患兒及其家庭成員有無行脾切除術(shù)等，并記錄血常規(guī)、總膽紅素、間接膽紅素、外周血涂片和(或)骨髓涂片結(jié)果、網(wǎng)織紅細胞、Coombs試驗、紅細胞滲透脆性試驗。

1.2方法

分析輸血患兒紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差，以及脾切除患兒術(shù)前、術(shù)后3天、術(shù)后1周的外周血紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、血小板計數(shù)、紅細胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差、總膽紅素。診斷及療效參考《諸福堂實用兒科學(xué)》(第8版)[2]及《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。本研究已經(jīng)過監(jiān)護人同意并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：2021007)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1患兒的一般情況

在34例HS患兒中，男15例，女19例，男∶女為0.8∶1；起病年齡為生后2天至11歲，中位年齡為16.5個月[四分位距(IQR)：1.0～46.0]；診斷年齡為生后2天至15歲，中位年齡為29.5個月(IQR：11.6～79.0)；新生兒期1例(2.9%)，嬰幼兒期17例(50.0%)，學(xué)齡前期6例(17.6%)，學(xué)齡期6例(17.6%)，青春期4例(11.8%)；有17例(50.0%)患兒家族史陽性，父母患病13例，同胞姊妹患病4例，其中7例患兒的1個或多個家庭成員有脾切除術(shù)史。

2.2臨床表現(xiàn)

本組患兒首診癥狀多為貧血、皮膚黃染及感染，其中貧血33例(97.1%)(輕度4例，中度20例，重度8例，極重度1例)，皮膚黃染32例(94.1%)，感染18例(52.9%)(肺部炎癥8例，上呼吸道感染4例，麻疹、肺結(jié)核、腹瀉病、膿毒血癥、人細小病毒B19感染、人巨細胞病毒感染各1例)，肝大14例(41.2%)，脾大27 例(79.4%)(輕度5例，中度18例，高度4例)。隨著年齡的增長，患兒均有貧血、黃疸、脾腫大，首診時有25例(73.5%)同時存在貧血、黃疸、脾腫大，有9例(26.5%)臨床表現(xiàn)不典型；有12例(35.3%)發(fā)生了并發(fā)癥，其中膽囊結(jié)石6例(17.6%)，溶血危象3例(8.8%)，再障危象3例(8.8%)。

2.3實驗室檢查情況

對34例患兒進行實驗室檢查顯示，平均紅細胞為(2.54×1012±0.64×1012)/L[(1.02×1012～3.70×1012)/L]，平均血紅蛋白為(71.74±19.35)g/L(28.00～119.00g/L)，平均紅細胞比容為(0.21±0.06)(0.07～0.31)，平均紅細胞體積為(83.31±8.49)fL(69.60～112.60fL)，平均紅細胞血紅蛋白濃度為(339.09±19.68)g/L(300.00～389.00g/L)，平均紅細胞分布寬度變異系數(shù)為(25.60±5.06)%(14.70%～35.40%)，平均總膽紅素為(66.64±46.95)μmol/L(23.60～277.90μmol/L)，平均間接膽紅素為(54.28±46.62)μmol/L(14.40～266.90μmol/L)，平均網(wǎng)織紅細胞為(13.83±6.03)%(3.40%～27.00%)。

在34例患兒中，對29例行Coombs試驗，結(jié)果均為陰性；對31例行外周血涂片和(或)骨髓涂片檢查，其中24例(77.4%)可見球形紅細胞，7例(22.6%)未見球形紅細胞，有17例(54.8%)的球形紅細胞>10%，而2例首診時球形紅細胞比例較少，后因感染入院再次查球形紅細胞約占20%；對30例行紅細胞滲透脆性試驗，其中23例(76.7%)增高，7例(23.3%)結(jié)果正常；對1例行基因檢測，為SPTB基因突變。

2.4治療情況

2.4.1對癥治療

隨訪至2019年12月，本組患兒有20例(58.8%)因重度貧血行輸血治療，與輸血前比較，輸血后紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度均明顯升高(P<0.05)，紅細胞分布寬度變異系數(shù)明顯下降(P<0.05)，見表1。

表1 20例HS患兒輸血前后部分指標(biāo)的比較結(jié)果Table 1 Comparison of part of indexes of 20 children with HS before and after blood transfusion

2.4.2手術(shù)治療

隨訪至2019年12月，本組病例中有13例(38.2%)患兒行全脾切除術(shù)，其中2例為腹腔鏡手術(shù)，手術(shù)中位年齡為87.0個月(IQR：65.5～105.5)；有2例患兒合并膽囊結(jié)石，行膽囊切除+脾切除聯(lián)合手術(shù)。所有行脾切除術(shù)后的患兒均應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，口服抗血小板藥物。與術(shù)前比較，術(shù)后3天紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度均明顯上升，術(shù)后1周紅細胞計數(shù)及血紅蛋白濃度基本升至正常范圍(P<0.05)，其中有7例患兒的血紅蛋白濃度在(90～120)g/L，有6例患兒達120g/L以上；術(shù)后血小板計數(shù)上升最為顯著(P<0.05)；術(shù)后紅細胞分布寬度變異系數(shù)、總膽紅素均明顯下降(P<0.05)，見表2。

接受脾切除術(shù)的患兒中位隨訪期為30.1個月(IQR：17.9～54.8)，術(shù)后恢復(fù)良好，未再輸血，未見膿毒癥或血栓形成等并發(fā)癥。

表2 13例HS患兒脾切除術(shù)后部分指標(biāo)的比較結(jié)果Table 2 Comparison of part of indexes of 13 children with HS before and after splenectomy

3討論

3.1兒童HS的臨床特征分析

約75%的HS以常染色體顯性方式遺傳，25%的患者為散發(fā)性或常染色體隱性遺傳[4]，75%的病例有陽性家族史[5]。本組50.0%的患兒有陽性家族史，低于文獻報道，考慮可能與基因突變有關(guān)，也不排除與病史不詳細有關(guān)。有研究顯示，在各年齡段均可發(fā)生HS，以嬰幼兒及兒童多見，多于兒童時期和成年早期明確診斷[5]。本組病例以嬰幼兒期為主，占50.0%，學(xué)齡期及學(xué)齡前期占35.2%，診斷年齡在生后2天至15歲間，與文獻相符。

HS典型臨床表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大，但實際臨床表現(xiàn)可從無癥狀到嚴重溶血[5]，臨床易造成誤診、漏診。本組病例首診時大多具有典型的臨床表現(xiàn)，但26.5%的病例臨床表現(xiàn)不典型，隨著年齡的增長，所有患兒后期均有貧血、黃疸、脾腫大，故對于臨床表現(xiàn)不典型的患兒應(yīng)加強追蹤隨訪。HS的誤診率、漏診率較高，臨床診斷率低于發(fā)病率[6]。因此，對于臨床表現(xiàn)不典型的患兒，需結(jié)合實驗室檢查進行診斷。對HS診斷時需與營養(yǎng)性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥、不穩(wěn)定血紅蛋白病、地中海貧血等疾病相鑒別。本組病例診斷年齡高于起病年齡，也提示HS臨床表現(xiàn)不典型，早期不易診斷。

3.2兒童HS的診斷分析

目前診斷HS的常規(guī)實驗室檢查有血常規(guī)、紅細胞形態(tài)學(xué)檢查、紅細胞滲透脆性試驗等。HS可發(fā)生輕度、中度或重度貧血，也可無貧血。網(wǎng)織紅細胞出現(xiàn)增高，一般為5%～20%，最低2%，也可高過20%[2]。本組患兒貧血嚴重程度不一，網(wǎng)織紅細胞為3.40%～27.00%，與文獻相符。診斷HS最重要的依據(jù)是紅細胞形態(tài)學(xué)檢查中找到球形紅細胞，但有20%～25%的病例血涂片是完全正?；騼H看到少量的球形紅細胞[7]。本組中22.6%的患兒血涂片中未找到球形紅細胞，因濃染細胞屬于球形細胞，國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(ICSH)已提出外周血涂片濃染細胞增多比球形紅細胞增多對于診斷HS更有意義[8]。故對于未找到球形紅細胞的病例而言，查找濃染細胞可提高診斷率。紅細胞滲透脆性試驗是確診HS的主要方法，本組多數(shù)病例紅細胞滲透脆性增高，但有23.3%的病例結(jié)果正常，與文獻相符[9]，這不利于HS的診斷。國內(nèi)外已有研究表明，應(yīng)用流式細胞儀檢測紅細胞滲透脆性可提高靈敏度，且與傳統(tǒng)紅細胞滲透脆性試驗相比省時、省力、客觀、經(jīng)濟[10-11]。

紅細胞相關(guān)參數(shù)測定也是診斷HS的重要依據(jù)，平均紅細胞血紅蛋白濃度診斷HS的靈敏度可達81%，紅細胞體積分布寬度診斷HS的特異度可達98.9%，將兩者結(jié)合對HS的診斷作用更為顯著[12]。Huisjes等[13]研究表明，輕度HS患者平均紅細胞血紅蛋白濃度明顯升高，中、重度HS患者升高不明顯，而中、重度HS患者紅細胞體積分布寬度明顯升高。本組多數(shù)病例平均紅細胞血紅蛋白濃度無明顯升高，但紅細胞體積分布寬度明顯升高，與平均紅細胞血紅蛋白濃度相比，臨床上更應(yīng)關(guān)注作為紅細胞大小變異度的紅細胞體積分布寬度指標(biāo)。

診斷HS的實驗室檢查還有基因檢測、伊紅-馬來酰亞胺結(jié)合試驗等。本組中有1例患兒HS臨床表現(xiàn)不典型，常規(guī)實驗室檢查無法確診，行基因檢測為SPTB基因突變，提示基因檢測對于常規(guī)實驗室檢查不能確診的HS疑難病例更有幫助。目前認為伊紅-馬來酰亞胺結(jié)合試驗是診斷HS特異性和敏感性最高的方法，但不同實驗室對其正常值界定仍有爭議，且對ankyrin突變的HS敏感性低[14]。

3.3兒童HS的并發(fā)癥

HS的常見并發(fā)癥為膽石癥、溶血危象、再障危象，其中膽石癥最常見，發(fā)病率為21%～63%[7]。本組中有6例患兒發(fā)生膽囊結(jié)石，發(fā)病率為17.6%，低于文獻報道，考慮與隨訪時間短有關(guān)。兒童膽囊結(jié)石缺乏典型臨床表現(xiàn)，因此對HS患兒應(yīng)常規(guī)行超聲檢查，及時對癥處理，盡早控制膽石癥的進展。與溶血危象比較，再障危象在臨床更不易被發(fā)現(xiàn)，故對于貧血突然加重，網(wǎng)織紅細胞減少，血清膽紅素不高的患兒，臨床醫(yī)師需警惕再障危象。

3.4兒童HS的治療

HS治療方法有輸血療法和脾切除術(shù)。本組中隨訪顯示，對58.8%的患兒因重度貧血行輸血治療。脾切除術(shù)是治療HS最根本的方法，凡確診者均應(yīng)進行脾切除治療[2]。Pincez等[15]指出，脾切除可以減少輸血次數(shù)，使血紅蛋白升高至與正常生長活動相適應(yīng)的水平。年幼兒免疫功能尚未完善，脾切除年齡以5歲以上為宜。本組中脾切除患兒最小年齡為4歲8個月，術(shù)后生活質(zhì)量得到改善，未見并發(fā)癥，提示脾切除治療效果良好。因脾切除術(shù)后血小板顯著上升，因此應(yīng)常規(guī)口服抗血小板藥物，并監(jiān)測血小板水平。這與Zaharie等[4]報道一致。膽囊切除術(shù)僅適用于有癥狀的膽石癥，對于HS患兒，是否同時行脾切除術(shù)目前仍有爭議[7]。本組中有2例患兒行膽囊切除+脾切除聯(lián)合手術(shù)，年齡均大于10歲，術(shù)后恢復(fù)良好。有文獻報道，若有家庭成員行脾切除術(shù)，可影響家屬對HS患兒行脾切除的決定[1]。本組中7例患兒有家庭成員行脾切除術(shù)，考慮有該種家庭成員的家屬對HS患兒行脾切除術(shù)的決定可能起積極作用。

總之，HS是兒童時期較常見的先天性溶血性貧血疾病，貧血、黃疸、脾腫大是最常見的臨床特征。對于臨床表現(xiàn)不典型的患兒，應(yīng)詳細詢問家族史，并結(jié)合實驗室檢查，對診斷不明確的患兒應(yīng)進行長期追蹤或行基因檢測，減少誤診、漏診。