張霄瀟

1.中國中醫(yī)科學院 中藥資源中心，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院 博士后管理辦公室，北京 100700；3.中華中醫(yī)藥學會，北京 100029

隨著《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》(以下簡稱《意見》)的發(fā)布，中醫(yī)藥行業(yè)迎來了發(fā)展的戰(zhàn)略機遇期。中成藥產(chǎn)業(yè)作為中醫(yī)藥行業(yè)的重要組成部分，在面對機遇的同時也存在諸多的挑戰(zhàn)。這源于其與現(xiàn)代治理理念不完全適應，或不能完全滿足衛(wèi)生、醫(yī)保及藥品監(jiān)管等政策的要求。本文分析制約中成藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的因素，并提出對策建議，供行業(yè)同仁參考。

1 中成藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基礎

隨著社會的進步，當下任何一個產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展都必須順應現(xiàn)代社會治理理念并具備良好的工業(yè)化基礎，否則很難在高度發(fā)達的工業(yè)文明社會中發(fā)展，中成藥產(chǎn)業(yè)也不例外。

1.1 順應現(xiàn)代社會治理的理念

現(xiàn)代社會治理正在發(fā)生深刻的轉變，越來越專業(yè)化、標準化、智能化、精細化，越來越強調(diào)循證治理，越來越依賴于現(xiàn)代科學技術，具體的法規(guī)政策基于大量的研究證據(jù)或一系列大數(shù)據(jù)分析[1]。中醫(yī)藥起源于農(nóng)耕文明時代，具有農(nóng)耕文明的一些特點：描述相對宏觀或模糊、邏輯關聯(lián)不強、標準化程度不高等。在中成藥方面具體體現(xiàn)為說明書中功能主治寬泛、用法用量不精準等，這與現(xiàn)代社會治理理念是不完全一致的。中成藥產(chǎn)業(yè)要在現(xiàn)代工業(yè)文明時代取得長足的發(fā)展，就必須順應現(xiàn)代社會治理的理念。

1.2 滿足醫(yī)藥管理的基本要求

現(xiàn)代社會治理的理念在醫(yī)藥管理領域可以體現(xiàn)在衛(wèi)生政策、醫(yī)保政策及藥品監(jiān)管等各個方面，如：衛(wèi)生部門為提高診療效率，促進醫(yī)療資源的分工協(xié)作、保證治療效果、按照標準化的思路制定相關診療方案、臨床路徑等，藥品是否納入方案或路徑與臨床使用量息息相關；醫(yī)保部門為提高基金使用效率，以藥監(jiān)部門一致性評價結論為基礎，通過談判確定藥品支付價格，或以衛(wèi)生部門的臨床路徑為基礎，制定按病種付費標準。其與藥品生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展和藥品臨床應用息息相關，其設計都源于現(xiàn)代社會治理理念。因此，中成藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展應順應現(xiàn)代社會治理的理念，滿足醫(yī)藥政策基本要求。

2 制約中成藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的主要因素分析

中成藥的特點是研發(fā)源于中醫(yī)藥理論，但臨床應用主要在西醫(yī)為主的醫(yī)療機構，為了滿足應用端的需求，應該做到4個“基本清楚”，即物質(zhì)基礎基本清楚、作用機制基本清楚、臨床安全性基本清楚、有效性基本清楚。而大量中成藥由于歷史原因等問題，很難做到4個“基本清楚”，因此，在近期的一系列衛(wèi)生、醫(yī)保、藥監(jiān)政策的復合作用下，多數(shù)中成藥銷售或多或少都受到了一定的影響。表現(xiàn)在宏觀層面就是中成藥產(chǎn)業(yè)面臨困境。2015—2016年中成藥制造業(yè)增速分別為5.69%和7.88%，遠低于行業(yè)平均水平，在醫(yī)藥工業(yè)各子領域中增速墊底。據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)，近10年中成藥總產(chǎn)量整體呈上升趨勢，但從2015年開始，增速逐年下降，2018年出現(xiàn)了顯著的負增長，較2017年中成藥產(chǎn)量下降了31.72%[2]。

2.1 難滿足現(xiàn)代治理的要求

隨著社會治理理念的變化，對數(shù)據(jù)、證據(jù)的研究在整個治理體系中變得越來越重要，各個領域都以證據(jù)為基礎制定相關管理制度，而醫(yī)藥領域的循證理念最為深刻。在20世紀70年代，以Cochrane為代表的一些流行病學家通過大量工作，提出在現(xiàn)有的臨床診治措施中，僅有不到20%被證明有效[3]。這使臨床醫(yī)生開始懷疑慣用的診治方法是否合適，并認識到通過循證醫(yī)學對這些方法再驗證的必要性。因此，在目前醫(yī)藥管理的各個環(huán)節(jié)都充滿了循證醫(yī)學的理念，如基本藥物目錄遴選、醫(yī)保目錄遴選、臨床指南及路徑制定、新藥審評審批、生產(chǎn)工藝優(yōu)化等。目前政策環(huán)境下，一旦失去了這些目錄或指南的準入，藥品臨床應用將受到極大的限制[2]。由于歷史原因，目前上市的中成藥獲準上市前多數(shù)未開展嚴格的臨床隨機對照試驗，中成藥上市后臨床研究起步也較晚，因此相關證據(jù)的絕對數(shù)量和質(zhì)量很難與西醫(yī)藥相比，這就是中成藥在順應現(xiàn)代治理方面較化學藥或生物藥的主要劣勢。雖然隨著循證醫(yī)學理念在中醫(yī)藥領域的逐漸深入，中醫(yī)藥循證醫(yī)學研究取得了長足的進步，僅中醫(yī)藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)(EVDS)收錄的中醫(yī)藥隨機對照試驗文獻就已達到8萬余篇，但是從質(zhì)量上看，中西醫(yī)公認的證據(jù)較少，改變一線診療方案的里程碑式成果不多[3]。這也可能與證據(jù)充分是一個相對概念、國家級中醫(yī)藥循證醫(yī)學機構長期缺位、中醫(yī)藥領域的循證醫(yī)學研究質(zhì)量普遍不高等因素相關。

近年來，只有少數(shù)中成藥的研究得到了普遍的認可，如北京大學人民醫(yī)院等機構的臨床研究證實[4-5]，復方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病可替代三氧化二砷制劑可改善患者預后、提高生活質(zhì)量、降低醫(yī)療費用。因此，復方黃黛片2014年遴選進入《急性早幼粒細胞白血病(APL)中國診療指南》，成為一線用藥，2017年遴選進入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，2018年遴選進入《國家基本藥物目錄》。

2.2 難滿足西醫(yī)臨床應用的要求

中成藥的研發(fā)源于中醫(yī)藥理論，但臨床應用大量在西醫(yī)為主的綜合性醫(yī)院。從目前的現(xiàn)實情況看，中西醫(yī)理論體系、診療思路、評價標準是不完全一致的，西醫(yī)臨床醫(yī)師首先會參考相關西醫(yī)方面的臨床指南、診療方案或臨床路徑等開展治療，只有在解決部分特定的臨床問題或滿足未被滿足的臨床需求時，會采用中成藥(或其他中醫(yī)干預手段)治療。而目前已經(jīng)上市的中成藥限于當時的研發(fā)條件及醫(yī)藥環(huán)境，在研發(fā)階段對臨床需求的調(diào)研是不充分的，導致目前多數(shù)中成藥臨床定位不清晰，臨床價值體現(xiàn)不充分。如針對冠心病西醫(yī)臨床干預手段比較成熟，緩解疼痛可以采用硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑，預防心血管事件可以采用他汀類藥物，動脈粥樣硬化導致狹窄程度較高的可以采用介入手術治療等。同時也存在一些介入治療后患者的抑郁、穩(wěn)定斑塊、微血管病變等尚待解決的臨床問題或未被滿足的臨床需求，而該類中成藥產(chǎn)品大多數(shù)適應證都是冠心病心絞痛(或是中醫(yī)病名胸痹)，缺乏具體的臨床應用場景。近幾年獲批上市的中藥新藥或近期開展系列上市后臨床研究的少量中成藥在逐步改善這方面的問題，臨床定位越來越明確，逐步得到中西醫(yī)臨床專家的共同認可，如三七、銀杏類制劑。

因此，近年來臨床應用廣泛的中成藥品種主要是有一定的中醫(yī)理論內(nèi)涵，且具備明確的臨床定位和臨床價值，并被西醫(yī)臨床廣泛接受的一些藥品，如“絡病學說”理論指導下的一系列產(chǎn)品，通過研究闡明了嚴重危害人類健康的心腦血管疾病及糖尿病、腎病等難治性疾病發(fā)病的共性機制是微血管病變，而保護微血管內(nèi)皮細胞則是治療微血管病變的核心機制。通過循證醫(yī)學研究方法開展了大量臨床試驗，明確通心絡膠囊能解決急性心梗無再流問題，芪藶強心膠囊聯(lián)合標準治療能明顯提高慢性心力衰竭臨床治療效果[6]。

2.3 優(yōu)勝劣汰的機制尚未建立

化學藥和生物藥具有代際淘汰的特點，新一代藥品一般有效性或安全性高于原藥品，形成自然淘汰機制，如質(zhì)子泵抑制劑與H2受體阻滯劑的關系、各代頭孢類抗生素之間的關系。若不形成具體的淘汰，新舊產(chǎn)品的臨床應用場景也會形成一定的分化，這也是化學藥和生物藥研發(fā)的原始動力。而中成藥領域不存在自然淘汰機制，很少有相同適應證的新藥出現(xiàn)即對原藥品形成替代，導致中成藥品種總數(shù)達到9994個，批準文號數(shù)達到59 594個。中成藥只占醫(yī)院藥品使用份額約20%，但中成藥品種數(shù)卻多于化學藥和生物藥的總和，見圖1。沒有自然淘汰機制，理應建立法定淘汰機制，但這方面的政策缺位，生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)能力也參差不齊，導致中成藥品種和批準文號不斷積累，管理難度增加，甚至有時在藥品招標采購領域出現(xiàn)唯低價中標、“劣幣驅(qū)逐良幣”的現(xiàn)象，非常不利于產(chǎn)業(yè)發(fā)展。2017—2019年有招標信息的品種5792個，涉及批準文號17 466個，分別占中成藥品種和批準文號總數(shù)的57.95%和29.31%，也就是說42.05%的中成藥品種和70.69%中成藥批準文號處于“休眠”狀態(tài)，未生產(chǎn)或上市銷售。由于淘汰不力導致大量的休眠品種和批準文號占用管理資源，且有不確定性風險。同時，從宏觀產(chǎn)業(yè)層面考慮，由于沒有良性的優(yōu)勝劣汰機制，導致優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品、優(yōu)秀的企業(yè)難于脫穎而出，引領產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展反受“劣幣驅(qū)逐良幣”現(xiàn)象的影響，難于快速發(fā)展。

注：品種數(shù)量統(tǒng)計時間截至2019年10月；批準文號數(shù)量統(tǒng)計時間截至2019年11月；中成藥批準文號為國藥準字Z和國藥準字B；生物藥批準文號為國藥準字S；化學藥批準文號為國藥準字H。圖1 中成藥、生物藥和化學藥品種數(shù)量及批準文號數(shù)量情況

2.4 管理協(xié)調(diào)性不夠

中成藥產(chǎn)業(yè)鏈條較長，涉及的管理部門有國家發(fā)展和改革委員會(以下簡稱“國家發(fā)改委”)、國家醫(yī)療保障局(以下簡稱“國家醫(yī)保局”)、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、科學技術部(以下簡稱“科技部”)、工業(yè)和信息化部(以下簡稱“工信部”)、商務部、財政部、國家稅務總局、海關總署、國家藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱“國家藥監(jiān)局”)、國家知識產(chǎn)權局、國家衛(wèi)生健康委員會(以下簡稱“國家衛(wèi)健委”)、國家中醫(yī)藥管理局、生態(tài)環(huán)境部、自然資源部、國家林業(yè)和草原局、人力資源和社會保障部等十多個部門。由于高層次的溝通協(xié)調(diào)未完全建立，部分政策可能會出現(xiàn)不完全適應的現(xiàn)象，一定程度上制約了中成藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，如：工業(yè)與信息化主管部門支持的生產(chǎn)企業(yè)設備更新項目與藥監(jiān)部門對生產(chǎn)工藝優(yōu)化的相關要求不完全適應；科技部推動的重大新藥創(chuàng)制專項與藥監(jiān)部門審評審批要求不完全協(xié)調(diào)；藥監(jiān)部門批準的中藥新藥在醫(yī)保部門的醫(yī)保目錄制定或價格談判中暫未得到充分支持等。

3 推動中成藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的對策探討

3.1 加強循證醫(yī)學方面的研究

按照《意見》精神[7]，為了順應現(xiàn)代治理的基本要求，從行業(yè)管理及政策導向的角度將探索建立以臨床價值為導向的評估路徑，綜合運用循證醫(yī)學等方法加大中成藥上市后評價工作力度，建立與公立醫(yī)院藥品采購、基本藥物遴選、醫(yī)保目錄調(diào)整等聯(lián)動機制，促進產(chǎn)業(yè)升級和結構調(diào)整。中成藥制藥企業(yè)若希望取得長足發(fā)展，應充分重視循證醫(yī)學方面的研究，加強中成藥臨床有效性和安全性方面的評價，明確產(chǎn)品臨床定位、臨床價值、精準給藥方案等，積極發(fā)表高水平臨床研究學術論文，為臨床路徑制定、醫(yī)保支付標準制定、基本藥物目錄和醫(yī)保目錄遴選等提供研究依據(jù)，這是企業(yè)發(fā)展優(yōu)勝劣汰的“分水嶺”。

在開展研究的同時，應該充分發(fā)揮政府或權威學術機構的作用，開展中醫(yī)藥相關臨床研究的里程碑式總結。據(jù)統(tǒng)計，僅EVDS收錄的中醫(yī)藥隨機對照試驗文獻已達到8萬余篇，每年開展的中成藥隨機對照臨床研究約2000項，但哪些是里程碑式的成果，哪些應該著重宣傳推廣(類似“三藥三方”的模式)并不清晰。建議充分發(fā)揮中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學中心等國家級循證醫(yī)學中心的作用，按照《意見》精神，篩選中醫(yī)治療優(yōu)勢病種、療效獨特的中藥品種，聚焦癌癥、心腦血管病、糖尿病、感染性疾病、阿爾茨海默病和抗生素耐藥問題等，開展中西醫(yī)協(xié)同攻關。加強中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學中心與世界衛(wèi)生組織(WHO)等國際權威機構的合作，推廣中成藥臨床研究成果，推動中成藥進入國際臨床指南，進入WHO的基本藥物目錄，成為中西醫(yī)共同認可的一線用藥，如：青蒿素、三氧化二砷制劑、銀杏類制劑、復方黃黛片等。

3.2 建立長效的中成藥淘汰機制

目前，我國的藥品管理法規(guī)還沒有對“藥品淘汰”進行一個明確的定義，但是有一個基本的標志就是藥品批準文號被撤銷、吊銷等導致產(chǎn)品喪失合法藥品的身份。我國也暫無完善的藥品淘汰制度，主要是通過自然淘汰或企業(yè)主動淘汰的方式淘汰藥品，這與美國、日本等國的藥品淘汰機制有些差異。但在我國藥品監(jiān)管的歷程中，國家相關管理部門曾有利用行政手段淘汰藥品的嘗試，如《關于公布淘汰127種藥品的通知》《關于撤銷“紅升丹”等768種中成藥地方標準的通知》《關于撤銷“朱珀寧神丸”等105種中成藥批準文號的通知》《關于淘汰第二批128個中成藥品種的通知》《關于淘汰第三批105個中成藥品種的通知》《關于撤銷中藥保健藥品批準文號的公告(第1號)》《關于撤銷中藥保健藥品批準文號的公告(第2號)》《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于撤銷炎毒清注射液等品種藥品標準的通知》《國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司關于擬淘汰部分中藥注射劑品種征求意見的函》[8]。

通過對現(xiàn)行《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)及涉及藥品淘汰的相關法規(guī)的梳理，能實現(xiàn)淘汰中成藥的方式只有藥品再注冊和藥品上市后評價。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第一百二十六條，只有藥品出現(xiàn)規(guī)定的9個方面的情形才不予再注冊，而且目前藥品再注冊具體實施在各地方省局，因此，通過該途徑淘汰中成藥的可行性不高。通過上市后評價建立中成藥淘汰機制是最可行的方法，新《藥品管理法》第八十三條規(guī)定：“藥品上市許可持有人應當對已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開展上市后評價。必要時，國務院藥品監(jiān)督管理部門可以責令藥品上市許可持有人開展上市后評價或者直接組織開展上市后評價。經(jīng)評價，對療效不確切、不良反應大或者因其他原因危害人體健康的藥品，應當注銷藥品注冊證書?！苯ㄗh國家藥品監(jiān)管部門會同中醫(yī)藥行政管理部門，根據(jù)《藥品管理法》的要求和中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需求，聯(lián)合相關管理部門、研究機構和行業(yè)組織，盡快建立中成藥上市后評價工作委員會或相關機構，分期分批開展中成藥淘汰工作。第一階段應重點針對風險較高的產(chǎn)品，主要可以分為3類：一是造成行業(yè)聲譽受損的公眾質(zhì)疑產(chǎn)品，如某些虛假宣傳的產(chǎn)品；二是不良反應風險較大或獲益風險高的產(chǎn)品，如部分高風險中藥注射劑；三是特殊類別的產(chǎn)品，如部分研究基礎大量缺失的地方標準升國家標準類中成藥。

3.3 加強管理的協(xié)調(diào)性

建議按照《意見》的要求[7]，充分發(fā)揮中醫(yī)藥各管理部門的積極性，加強部門協(xié)調(diào)，逐項推進相關工作，促進中成藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，如國家發(fā)改委、國家醫(yī)保局、科技部、工信部、財政部、國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委、國家中醫(yī)藥管理局等部門充分協(xié)作，建立常態(tài)化協(xié)調(diào)機制，探索建立以臨床價值為導向的評估路徑，綜合運用循證醫(yī)學等方法，加大中成藥上市后評價工作力度，建立與公立醫(yī)院藥品采購、基本藥物遴選、醫(yī)保目錄調(diào)整等聯(lián)動機制，促進產(chǎn)業(yè)升級和結構調(diào)整；篩選療效獨特的中藥品種，針對優(yōu)勢企業(yè)優(yōu)質(zhì)品種開展產(chǎn)業(yè)扶持；制定嚴謹?shù)摹吨腥A人民共和國藥典》中藥標準，加強飛行檢查力度，保證中成藥質(zhì)量可控；建立健全符合中醫(yī)藥特點的中藥安全、療效評價方法和技術標準，實施基于臨床價值的優(yōu)先審評審批制度；鼓勵運用新技術、新工藝及體現(xiàn)臨床應用優(yōu)勢的新劑型改進已上市中藥品種，優(yōu)化已上市中藥變更技術要求。