吳萍，葉利群，單麗華，楊脂，張曉芳

多囊卵巢綜合征（PCOS）以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，常伴有胰島素抵抗和肥胖[1]，是導(dǎo)致育齡期女性月經(jīng)紊亂和不孕的最常見疾病。PCOS患者妊娠期較正常孕婦更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）及血栓前狀態(tài)（PTS）。西醫(yī)治療在促進PCOS患者恢復(fù)月經(jīng)、排卵及受孕方面的效果良好；但該類患者RSA的發(fā)病率高達40%～56%[2]，對患者的生理和心理造成極大的負擔(dān)，嚴重影響其生活質(zhì)量。中醫(yī)認為“腎主生殖”，腎虛則胎失所養(yǎng)，胎元不固，而致胎兒隕墮。腎虛為PCOS、RSA和不孕癥的主要病機。《靈樞·邪氣臟腑病形》云：“有所墮墜，惡血留內(nèi)”，腎虛血瘀是RSA、PTS的根本病因。滋腎活血法具有改善RSA患者PTS、降低流產(chǎn)率、改善妊娠結(jié)局的作用[3]。本文探討滋腎活血法治療PCOS合并RSA患者PTS的潛在機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年12月至2020年9月寧波市中醫(yī)院因PCOS合并PTS致RSA患者100例作為研究對象，均符合：（1）PCOS[4]、RSA[5]、PTS[6]診斷標準及中醫(yī)辨證標準[7]；（2）年齡≤40歲；（3）B超提示宮內(nèi)妊娠，妊娠6～7周；（4）治療前2個月未服用激素類藥物或抗凝、促纖溶治療基礎(chǔ)；（5）肝腎功能正常、無心腦血管等嚴重疾病。排除：（1）因遺傳因素、子宮結(jié)構(gòu)異常、感染因素、內(nèi)分泌因素及免疫抗體因素的自然流產(chǎn)者；（2）有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；（3）有影響其生育的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病者；（4）合并生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常或夫婦一方或雙方外周血染色體核型分析異常者等。使用隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組、觀察組，各50例。另收集同期50例正常早孕者作為對照組。所有患者簽署知情同意書，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 患者于B超確定宮內(nèi)妊娠后，常規(guī)組給予低分子肝素鈣注射液（LMWH）0.4 ml/4 100 U皮下注射，1次/d；觀察組在常規(guī)組基礎(chǔ)上以自擬加味壽胎丸為基本方加減治療。加味壽胎丸組成：菟絲子15 g，續(xù)斷15 g，杜仲15 g，黨參15 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，炒谷芽15 g，白芍15 g，當(dāng)歸10 g，丹參15 g，炙甘草6 g，三七粉3 g（另吞），每天一劑，早晚溫服。對照組不用藥物。常規(guī)組和觀察組以7 d為1個療程，治療4個療程。

1.3 療效觀察

1.3.1 觀察指標 使用全自動血凝儀檢測各組孕6～7周和孕10～11周凝血-纖溶指標，包括血漿凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（D-D）、纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）；使用3DU-PDA彩色多普勒超聲診斷儀觀察各組孕6～7周和孕10～11周子宮動脈血流動力學(xué)狀態(tài)，包括雙側(cè)子宮動脈收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）、子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、子宮動脈阻力指數(shù)（RI），測量3次取平均值。比較常規(guī)組和觀察組治療前后的ACA陽性例數(shù)、療效和妊娠結(jié)局。

1.3.2 療效標準[8]痊愈：治療后孕婦凝血、纖溶指標恢復(fù)正常，經(jīng)超聲檢查確定胎兒生長發(fā)育良好，子宮動脈血流阻力正常，人絨毛膜促性腺激素及血孕酮、雌二醇水平與實際孕周相符，抗體陽性轉(zhuǎn)陰，用藥后無陰道出血及其他癥狀，臨床指標恢復(fù)正常；有效：治療后孕婦凝血、纖溶指標明顯改善，經(jīng)超聲檢查確認胎兒存活，子宮動脈血流阻力大致正常，人絨毛膜促性腺激素及血孕酮、雌二醇水平與實際孕周相差不大，陰道出血減少，其他癥狀改善，臨床指標有改善；無效：治療后孕婦陰道流血情況無明顯改善或加重，經(jīng)超聲檢查或人絨毛膜促性腺激素檢查確定妊娠停止，子宮動脈血流阻力居高不下，孕婦出現(xiàn)明顯腹痛，妊娠結(jié)局為流產(chǎn)，抗體陽性無變化，陰道出血及其他癥狀無改善，臨床指標無改善。

1.4 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料用均數(shù)±標準差表示，多組比較采用方差分析，兩組比較t檢驗；計數(shù)資料比較采用2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組孕6～7周和孕10～11周凝血-纖溶指標比較 3組孕10～11周凝血-纖溶指標與孕6～7周差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。孕6～7周，對照組PT、TT、APTT、ATIII均高于其余兩組，D-D、FIB、PAI-1均低于其余兩組（均P＜0.05），常規(guī)組、觀察組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。孕10～11周，3組TT、APTT、D-D、FIB、PAI-1及ATIII差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），對照組與觀察組上述指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），常規(guī)組與對照組和觀察組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；3組PT差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組6～7周與孕10～11周凝血-纖溶指標比較

2.2 3組孕6～7周和孕10～11周雙側(cè)子宮動脈S/D、PI、RI比較 3組孕10～11周雙側(cè)子宮動脈S/D、PI、RI均低于孕6～7周（均P＜0.05）。孕6～7周，對照組雙側(cè)子宮動脈S/D、PI、RI均低于其余兩組（均P＜0.05），常規(guī)組與觀察組的3項數(shù)值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。孕10～11周，3組雙側(cè)子宮動脈S/D、PI、RI差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），對照組與觀察組上述指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），常規(guī)組與對照組和觀察組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 3組6～7周與孕10～11周雙側(cè)子宮動脈S/D、PI、RI比較

2.3 常規(guī)組和觀察組治療前后ACA陽性率比較 治療前，兩組ACA陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ACA陽性率均較治療前降低（2=9.757、26.577，均P＜0.05），觀察組低于常規(guī)組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后ACA陽性情況 例（%）

2.4 常規(guī)組和觀察組療效比較 觀察組總有效率為90.00%，高于常規(guī)組的70.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（2=6.250，P＜0.05）。見表4。

表4 兩組療效比較 例

2.5 常規(guī)組和觀察組妊娠結(jié)局比較 觀察組繼續(xù)妊娠45例，流產(chǎn)5例，繼續(xù)妊娠率為90.00%；常規(guī)組繼續(xù)妊娠34例，流產(chǎn)16例，繼續(xù)妊娠率為68.00%；觀察組繼續(xù)妊娠率高于常規(guī)組（2=7.294，P＜0.05）。

3 討論

PCOS患者普遍存在代謝綜合征、胰島素抵抗、高雄激素血癥、凝血功能異常等引起RSA的高危因素。PCOS患者同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，而高Hcy可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，激活凝血鏈中各種因子，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜供血不足，血流灌注下降，形成PTS，胎盤纖維沉著導(dǎo)致胎盤梗死及流產(chǎn)[9]。

RSA傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)稱之為“滑胎”，祖國醫(yī)學(xué)認為“腎藏精，主生殖且主封藏”，腎為先天之本，腎能系胎，腎虛封藏之職失司，任沖二脈不固，致胎失所系，故屢孕屢墮。腎虛又可導(dǎo)致血瘀，血液運行不暢影響腎氣的化生和充養(yǎng)，進而加重腎虛。而反復(fù)流產(chǎn)致瘀血滯留胞中，加重血瘀，瘀血不去，新血不能下注胞宮，胎元不養(yǎng)，遂至胎墮。因此，腎虛血瘀是RSA血栓前狀態(tài)的根本病因，治以滋腎活血安胎。本研究方用自擬加味壽胎丸，其中菟絲子、續(xù)斷、炒杜仲補腎益精，固攝沖任，腎旺自能萌胎。菟絲子補腎益精，味甘性平，溫而不燥，滋而不膩，益陰而固陽，壯胎元以安胎為君藥。黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣，炒谷芽消食和胃，是以補后天以滋養(yǎng)先天，先后天同補，加強安胎之功，同時中焦之氣得運，氣行則血行；當(dāng)歸伍白芍養(yǎng)血緩急止痛；當(dāng)歸伍丹參活血化瘀，一辛一涼，行血中之滯。炙甘草調(diào)和諸藥。全方共奏補益腎氣、培育胎元、活血化瘀之效，使胎元有腎氣所系，有血所養(yǎng)，達到滋腎活血安胎目的?，F(xiàn)代研究證明，當(dāng)歸不僅具有補血功效，還可改變血液黏稠性，抑制血栓形成，對PTS有明顯的治療作用[10]。丹參在凝血時間上具有顯著的作用，有助于降低血漿黏度，縮減紅細胞的電泳時間，促進患者血栓的快速恢復(fù)[11]。三七粉（另吞）入肝經(jīng)血分，功善止血，又能祛瘀，有止血不留瘀，化瘀不傷正的特點，對體內(nèi)外各種出血，無論有無瘀滯均可應(yīng)用，尤以瘀滯者為宜。其有效成分為三七總皂苷，具有抗血小板聚集和溶栓的作用，能夠縮短凝血和出血時間[12]。三七通過改善纖溶活性、血小板聚集、減少凝血因子含量、降低血液黏度等多靶點、多途徑干預(yù)血栓形成，成為比阿斯匹林更有效而安全的抗血栓藥[13]。子宮動脈血流灌注受損是RSA的一項獨立危險因素[14]，子宮動脈血流降低導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性差，不利于胚胎種植。本研究顯示自擬加味壽胎丸可降低PCOS合并RSA患者子宮動脈血流阻力，增加子宮動脈血流灌注，改善患者的血栓前狀態(tài)，提高繼續(xù)妊娠率。