劉艷，周圓月，周國嶺，丁凱景，王少華，薛闖，祝綺莎，廖文靜

孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）是一組神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，受遺傳及環(huán)境因素共同影響，臨床上以社交障礙、興趣狹窄及重復(fù)刻板行為為主要表現(xiàn)，發(fā)病率在1%～2%[1]。解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ASD患者的微柱細(xì)胞抑制環(huán)路及周圍神經(jīng)空間明顯減少，導(dǎo)致大腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）的傳遞異常及GABA亞基的減少[2]；而GABA神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生的伽馬振蕩（30～80 Hz）在注意力集中及認(rèn)知功能過程中發(fā)揮重要作用[3]。有研究提示ASD患者前額葉伽馬振蕩的異常與社交障礙、知覺缺陷、認(rèn)知障礙相關(guān)[4]。經(jīng)顱磁刺激（TMS）可改善ASD患者的伽馬振蕩異常及GABA水平[5]。然而TMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對改善ASD患者臨床癥狀的療效及TMS的具體設(shè)置是否會(huì)影響治療效果，目前尚不清楚。本文系統(tǒng)評價(jià)TMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療ASD的效果，為TMS治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象符合DSM-IV/V版、ICD-10、CCMD-3診斷的ASD標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究設(shè)計(jì)類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；（3）治療組采用TMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療，對照組采用空白或假線圈TMS及康復(fù)訓(xùn)練治療；（4）研究數(shù)據(jù)：包括治療組和對照組病例數(shù)，治療前后的臨床癥狀評估數(shù)據(jù)，如：孤獨(dú)癥行為量表（ABC）、兒童孤獨(dú)癥評定量表（CARS）等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺乏對照組的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的研究；（3）數(shù)據(jù)信息殘缺且無法再獲取的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、Google Scholar、EMBASE、Cochrane Library、知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“ASD”、“autism”、“asperger”、“Autism spectrum disorder”，“TMS”、“transcranial magnetic stimulation”，“孤獨(dú)癥”、“阿斯伯格綜合征”、“自閉癥”、“孤獨(dú)譜系障礙”，“重復(fù)經(jīng)顱磁刺激”、“rTMS”。檢索時(shí)限為建庫至2020年12月30日。對所檢文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯及手工檢索。通過閱讀摘要初步確定選入的文章，選入以后再閱讀全文。以上工作由本研究論文的第一、二作者獨(dú)立進(jìn)行，當(dāng)意見不一致時(shí)由本課題組討論決定。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)及資料提取 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：（1）隨機(jī)分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）對研究對象、治療方案實(shí)施者采用的盲法；（4）對研究結(jié)果測量者采用盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（7）其他偏倚來源。

1.4 數(shù)據(jù)提取 所有檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X7進(jìn)行篩重后，兩位研究者按統(tǒng)一規(guī)范的評價(jià)方法獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如有分歧，則通過討論決定或由第3位研究者協(xié)助解決。文獻(xiàn)信息采集包括：文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份、參與者例數(shù)、性別、年齡及治療前后的臨床癥狀量表評估數(shù)據(jù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，以95%可信區(qū)間（CI）表示，經(jīng)同質(zhì)性檢驗(yàn)滿足同質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%）的數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若不滿足同質(zhì)性（P≤0.10，I2＞50%），又不能排除異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，并進(jìn)行亞組敏感性分析；對于納入文獻(xiàn)可能產(chǎn)生的偏倚，采用漏斗圖進(jìn)行評定。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索及篩重后獲得文獻(xiàn)117篇，其中英文文獻(xiàn)93篇，中文文獻(xiàn)24篇。經(jīng)閱讀摘要、全文篩選，最終納入10篇[6-15]。共納入治療組272例，對照組272例。其中2篇英文文獻(xiàn)為隨機(jī)雙盲對照研究，8篇中文文獻(xiàn)為隨機(jī)對照研究。所納入文獻(xiàn)經(jīng)質(zhì)量評估均為中高質(zhì)量隨機(jī)對照研究。納入研究基本特征、TMS參數(shù)及治療方案見表1。

表1 納入研究的基本特征、TMS參數(shù)及治療方案

2.2 Meta分析結(jié)果 有2項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究，滿足同質(zhì)性（P＞0.10，I2=1%），結(jié)果顯示rTMS聯(lián)合康復(fù)治療ASD患者效果優(yōu)于單用康復(fù)治療（OR=－1.57，95%CI：－2.14～－1.0 0，P＜0.05）。6項(xiàng)研究提供了CARS評分比較，不滿足同質(zhì)性（P≤0.10，I2=73%），結(jié)果顯示rTMS聯(lián)合康復(fù)治療ASD患者效果優(yōu)于單用康復(fù)治療，CARS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=－1.06，95%CI：－1.50～－0.61，P＜0.05）。8項(xiàng)研究提供了ABC評分比較，不滿足同質(zhì)性（P≤0.10，I2=85%），結(jié)果顯示rTMS聯(lián)合康復(fù)治療ASD患者效果優(yōu)于單用康復(fù)治療，ABC評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=－0.95，95%CI：－1.46～－0.43，P＜0.05）。4項(xiàng)研究提供了DQ評分比較，滿足同質(zhì)性（P＞0.10，I2=0），結(jié)果顯示rTMS聯(lián)合康復(fù)治療ASD患者效果優(yōu)于單用康復(fù)治療，DQ評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.74，95%CI：0.49～0.98，P＜0.05），見圖1。根據(jù)TMS的不同參數(shù)，分別比較各亞組治療后評分情況，結(jié)果顯示刺激背外側(cè)前額葉皮層、高頻、低頻等不同參數(shù)的rTMS聯(lián)合康復(fù)治療ASD患者效果優(yōu)于單用康復(fù)治療（均P＜0.05），見圖2。

2.3 發(fā)表偏倚 納入10篇文獻(xiàn)中，8項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為ABC評分的研究對稱性較好，發(fā)表偏倚較低，而2項(xiàng)雙盲對照研究，4項(xiàng)DQ評分研究及6項(xiàng)CARS評分的研究對稱性稍差，存在發(fā)表偏倚的可能，見圖3。

3 討論

ASD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚不明確。目前越來越多的研究提示ASD跟背外側(cè)前額葉皮層、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及小腦等腦區(qū)密切相關(guān)，存在著GABA系統(tǒng)的興奮/抑制失衡[16]。TMS通過穿透顱骨的磁場刺激，作用于大腦的非侵入性治療方法。根據(jù)刺激頻率的不同，治療效果可表現(xiàn)為興奮性或抑制性。

本研究提示：TMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練可改善ASD患者的臨床癥狀及發(fā)育商水平，ABC、CARS優(yōu)于單用康復(fù)訓(xùn)練治療。TMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練在一定程度上改善ASD患者的刻板行為及社交障礙[17]。既往研究提示，TMS可改善ASD患者在皮質(zhì)層興奮性/抑制性的失衡[18]，也能提高患者腦功能缺陷、事件相關(guān)電位及認(rèn)知測驗(yàn)上的表現(xiàn)[19]。

針對TMS不同的參數(shù)設(shè)置，進(jìn)行亞組分析顯示：不同頻率（高頻或低頻）的TMS治療，對ASD患者臨床癥狀的改善均存在有利影響；針對背外側(cè)前額葉皮層腦區(qū)進(jìn)行刺激的TMS治療，也有利于ASD患者臨床癥狀的改善?？紤]到本研究納入文獻(xiàn)所限，在高頻TMS治療亞組的兩篇文獻(xiàn)中刺激的腦區(qū)分別為Broca區(qū)及背外側(cè)前額葉皮層；低頻TMS治療亞組納入的5篇文獻(xiàn)中刺激的腦區(qū)也不相同；針對背外側(cè)前額葉皮層亞組納入的3篇文獻(xiàn)存在不同頻率的參數(shù)。故本研究結(jié)果只能說明，TMS有助于ASD患者臨床癥狀的改善，但不能比較針對不同腦區(qū)，設(shè)置不同參數(shù)刺激的TMS治療的優(yōu)劣，還需進(jìn)一步研究說明。

本研究的不足之處：（1）納入的10篇文獻(xiàn)中，由于各研究評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，異質(zhì)性太大，而不足以得出確切結(jié)論，還需嚴(yán)格的大樣本臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證；（2）納入8篇中文文獻(xiàn)對研究對象的納入、具體的隨機(jī)分組方法、研究過程的盲法等質(zhì)量關(guān)鍵點(diǎn)未做具體描述，質(zhì)量較低，證據(jù)等級不高；（3）ASD患者的治療更應(yīng)關(guān)注其長期結(jié)局；雖然有研究報(bào)道了隨訪結(jié)局[10]，但隨訪時(shí)間只有數(shù)月，還需關(guān)注TMS的長期影響；（4）由于所納入文獻(xiàn)中，只有少量研究報(bào)道了TMS所致的不良反應(yīng)，故未能進(jìn)行分析。尚需要開展更大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照研究支持。