孫芳 石巖 劉菲菲 鄒穎 崔廣和 夏爽

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床上最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一，發(fā)病率逐年增加，以超聲檢查統(tǒng)計的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為20%～76%[1]。甲狀腺結(jié)節(jié)包括良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)，兩者治療方式及預(yù)后不盡相同，大部分良性結(jié)節(jié)僅需要長期隨訪和監(jiān)測，不需要干預(yù)，預(yù)后良好；而惡性結(jié)節(jié)最常見的治療方式為手術(shù)治療，且發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為50%～80%[2]。因此，甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別對其治療尤為重要。

2015 年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）發(fā)布的甲狀腺結(jié)節(jié)診治指南中，推薦超聲作為篩查甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法[3]。但是，部分結(jié)節(jié)超聲特征不典型，常規(guī)超聲對其良惡性的鑒別較困難。機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的主分支之一，主要包括支持向量機(jī)（support vector machines，SVM）、Logistic 回歸分析、分類回歸樹（classification and regression tree，C&R）、決策樹（decision tree，C5.0）、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等模型[4]，可以利用大型復(fù)雜數(shù)據(jù)集建立預(yù)測模型，從而消除觀測者主觀判斷差異，正在越來越多地被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[4-5]。目前采用機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的研究較少，本研究旨在基于超聲影像特征構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，選擇最佳模型以準(zhǔn)確預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2017 年1 月—2019年12 月于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲狀腺外科就診的甲狀腺結(jié)節(jié)病人2 410 例，其中男566 例（23.5%），女 1 844 例（76.5%）；年齡 18～87 歲，平均（45.11±10.35）歲。共計 2 516 個結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小 0.4～7.5 cm，平均（1.23±0.77）cm。其中，良性結(jié)節(jié) 929 個（36.9%），包括亞急性甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；惡性結(jié)節(jié)1 587 個（63.1%），包括乳頭狀癌、髓樣癌、濾泡狀癌、未分化癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行穿刺活檢或手術(shù)治療；②術(shù)前1 周行常規(guī)超聲檢查，影像清晰；③一般資料、超聲影像及病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①超聲影像中結(jié)節(jié)顯示不完整，周圍甲狀腺組織不清晰；②既往有甲狀腺手術(shù)史或頸部放射治療史。

1.2 設(shè)備與方法 使用 LOGIQ E9、SuperSonic Imagine AixPlorer、Mylab Twice 及 RS80A 等彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行超聲檢查，選擇L4-15 線陣探頭，頻率為4～15 MHz。由2 名具有5 年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師分析二維超聲影像，意見不一致時，與更高年資醫(yī)師討論后確定最終結(jié)果。記錄病人的年齡、性別、是否伴有橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）。分析結(jié)節(jié)生長特征：單發(fā)/多發(fā)、最大結(jié)節(jié)大?。ǎ?.0 cm、≥1.0 cm）、結(jié)節(jié)部位（上極、中部、下極、峽部）。根據(jù)2017 版美國放射學(xué)會甲狀腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Thyroid Imaging Reporting and Data System，TI-RADS）分析超聲影像特征（圖 1），包括結(jié)構(gòu)（囊實(shí)性、實(shí)性）、回聲（極低回聲、低回聲、高回聲或等回聲）、形狀（縱橫比＞1 或≤1）、邊緣（平滑、不清晰、不規(guī)則）、有無微鈣化、是否伴有甲狀腺包膜外侵犯（extra-thyroidal extension，EXE）等。

圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特征。A 圖，可見多發(fā)結(jié)節(jié)（白箭），較大者位于右葉上極，最大直徑2.8 cm，為囊實(shí)性回聲，邊緣平滑，縱橫比＜1，無微鈣化，無EXE。B 圖，可見單發(fā)結(jié)節(jié)（白箭），位于左葉中部，最大直徑1.5 cm，實(shí)性低回聲，邊緣不規(guī)則，縱橫比＞1，微鈣化，有EXE。

1.3 模型建立與驗(yàn)證 使用SPSS Modeler18.0 統(tǒng)計軟件構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型。所有結(jié)節(jié)由軟件隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列，訓(xùn)練隊(duì)列包括1 992 個結(jié)節(jié)（80%），驗(yàn)證隊(duì)列包括524 個結(jié)節(jié)（20%）。在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列，分別使用SVM、Logistc 回歸分析、分類回歸樹（C&R）、決策樹（C5.0）、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)6 個分類器構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型。在模型構(gòu)架節(jié)點(diǎn)的分析選項(xiàng)卡中選擇計算原始傾向評分，并分析不同模型的預(yù)測能力。根據(jù)受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）選擇預(yù)測能力最高的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過軟件對各變量所占重要性比例進(jìn)行評估，篩選出預(yù)測重要變量?；谟?xùn)練隊(duì)列數(shù)據(jù)繪制列線圖，并基于訓(xùn)練隊(duì)列及驗(yàn)證隊(duì)列數(shù)據(jù)繪制校準(zhǔn)曲線對列線圖進(jìn)行驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計數(shù)資料以個（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用MedCalc 軟件，采用ROC AUC 對模型的原始傾向評分進(jìn)行評估，分析6 種模型在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的預(yù)測能力，并使用DeLong 檢驗(yàn)比較6 種模型的預(yù)測能力。使用R 軟件（4.0.2 版本）繪制列線圖及校準(zhǔn)曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 個隊(duì)列的臨床及超聲特征比較 訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的臨床及超聲特征的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的臨床和超聲特征比較 個（%）

2.2 2 個隊(duì)列中6 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測能力 在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中，SVM、Logistic 回歸分析、C&R、C5.0、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測能力的AUC 分析見表 2，Delong 檢驗(yàn)表明SVM 模型的預(yù)測能力最佳，均高于其他5 種模型（均P＜0.05），因此SVM 為最佳模型。訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列采用6 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測能力的ROC曲線分析見圖2。

圖2 6 種模型對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測能力的ROC 曲線。A、B 圖分別為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列。

表2 6 種模型在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測能力的AUC 分析

2.3 預(yù)測重要變量的列線圖分析 選取SVM 篩選的6 個預(yù)測重要變量繪制列線圖（圖3），結(jié)果顯示縱橫比＞1、微鈣化、EXE 評分最高，其次為邊緣、HT及回聲水平；訓(xùn)練隊(duì)列及驗(yàn)證隊(duì)列的校準(zhǔn)曲線均顯示，該列線圖的預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果有良好的一致性（圖 4）。

圖3 SVM 模型篩選的預(yù)測變量繪制的列線圖。每一個變量對應(yīng)的線段上都標(biāo)注了刻度，代表了該變量的可取值范圍，而線段的長度則反映了該因素對甲狀腺惡性概率的貢獻(xiàn)大小。

圖4 驗(yàn)證列線圖的校準(zhǔn)曲線。A、B 圖分別為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列。Y 軸為實(shí)際的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性概率，X 軸為模型預(yù)測的惡性概率，對角虛線表示理想模型的預(yù)測，黑色實(shí)線表示列線圖的性能，其中與對角虛線越接近則表示預(yù)測效能越好。

3 討論

常規(guī)超聲作為診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法，其敏感度只有27%～63%[6]。目前臨床上主要通過甲狀腺細(xì)針穿刺活檢（fine-needled aspiration，F(xiàn)NA）檢查確診結(jié)節(jié)良惡性，但敏感度為54%～90%，特異度為60%～98%[7]。而FNA 為有創(chuàng)檢查，因此需要一種無創(chuàng)性且更準(zhǔn)確的檢查方法預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，以指導(dǎo)臨床進(jìn)行下一步治療。目前機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用越來越多[8-9]，既往臨床研究使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型研究疾病的診斷及治療策略[10-11]，結(jié)果表明，機(jī)器學(xué)習(xí)可為臨床診斷及治療提供指導(dǎo)意義。本研究比較了6 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，得出SVM 具有最高的預(yù)測能力。

3.1 機(jī)器學(xué)習(xí)模型分析 本研究選取了SVM、Logistic 回歸分析、C&R、C5.0、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)6 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。結(jié)果顯示，在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中SVM 對甲狀腺結(jié)節(jié)均有最高的預(yù)測能力。既往研究評估甲狀腺結(jié)節(jié)及其他結(jié)節(jié)如肺結(jié)節(jié)良惡性程度的研究主要基于Logistic 回歸分析[12-13]。SVM 分析方法與Logistic 回歸分析完全不同，Logistic 回歸分析使用加權(quán)最小二乘算法，而SVM 基于結(jié)構(gòu)風(fēng)險最小化準(zhǔn)則和Vapnik-Chervonenkis 概念，不管因變量的實(shí)際概率如何，可直接找到最佳劃分超平面，可以最大程度地減少一般的分類錯誤[9，14]。對于其他模型，C5.0 模型通過“是”與“否”來分類數(shù)據(jù)，但僅適用于小規(guī)模數(shù)據(jù)集；類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型主要用于處理非線性關(guān)系的臨床數(shù)據(jù)，且需要大量的參數(shù)[15]；分類回歸樹模型不能有效反映高度線性關(guān)系的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，尤其是對于某一因素單獨(dú)作用效應(yīng)的定量解釋不及SVM 模型準(zhǔn)確[16]。由于SVM 能夠通過對大量數(shù)據(jù)集的訓(xùn)練最終轉(zhuǎn)化為凸優(yōu)化問題，保證算法的全局最優(yōu)性，可避免上述模型的局限性。本研究樣本量大，且甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特征參數(shù)多，因此在本研究中，SVM 較其他模型具有較高的預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的能力。

3.2 預(yù)測重要變量分析 通過SVM 模型篩選重要變量并繪制列線圖，結(jié)果顯示縱橫比＞1、微鈣化、EXE 評分最高。2017 版TI-RADS 將不同的超聲征象賦予不同的積分值，通過總積分判斷結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險，積分值越高則提示結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險越大，其中微鈣化、縱橫比＞1、EXE 均被賦值為最高分 3 分[17]。同樣，本研究顯示縱橫比＞1、微鈣化、EXE 評分最高。許多研究證實(shí)縱橫比可以作為預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的獨(dú)立或聯(lián)合判斷變量[18]。目前國內(nèi)外關(guān)于超聲評估甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性風(fēng)險的指南中，均將縱橫比作為一項(xiàng)重要的評估指標(biāo)[19]。鈣化也是鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的重要指標(biāo)，由于甲狀腺惡性結(jié)節(jié)生長迅速，血管及纖維增生可導(dǎo)致鈣鹽沉積，從而產(chǎn)生微鈣化（長徑＜1 mm 的鈣化），因此微鈣化與甲狀腺癌密切相關(guān)；其與其他超聲特征相比較，敏感度最高[20]。2017 版 TI-RADS 將 EXE 賦值為 3 分，將其作為高度可疑的惡性指標(biāo)之一[17]。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的侵襲性生長及直立生長，易突破包膜，因而伴有EXE 是甲狀腺良惡性的重要鑒別指標(biāo)，也是發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[21]。

列線圖分析發(fā)現(xiàn)，縱橫比＞1、微鈣化、伴有EXE這3 個變量中任意2 個變量聯(lián)合其他變量預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)惡性概率較高。在臨床工作中，選擇具備其中2 個變量特征的結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針抽吸術(shù)，可避免不必要的有創(chuàng)性檢查。同時，本研究篩選的重要變量及繪制的列線圖，均將HT 納入危險因素。HT 對甲狀腺乳頭狀癌的生物學(xué)特征是否存在影響尚不明確[22]，其對結(jié)節(jié)的邊緣、內(nèi)部回聲及微鈣化可能存在影響，因此對于患有HT 的甲狀腺結(jié)節(jié)，在進(jìn)行診斷時應(yīng)結(jié)合多個超聲特征綜合分析。

3.3 小結(jié) 本研究結(jié)果顯示機(jī)器學(xué)習(xí)模型可用來預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，SVM 具有最高的預(yù)測性能，可為臨床治療提供指導(dǎo)意義。本研究尚存在一定的局限性，所選取的病人為單中心沿海地區(qū)的住院病人，有一定的選擇偏倚，下一步需擴(kuò)大樣本量，納入門診病人，同時進(jìn)行多中心研究。其次，本研究的超聲特征由超聲醫(yī)師讀取，而不是直接從超聲影像中捕獲，未來的研究可使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型直接從超聲影像中提取特征進(jìn)行研究。