王溯源，孫曾梅，何 華，姚璿羽，張成慧，王 曦，鄔云紅

(西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，成都 610041)

2013年的糖尿病流行病調(diào)查結(jié)果顯示：我國(guó)糖尿病患病率約為10.9%，在該次調(diào)查發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者中僅有36.5%的人知曉自身患糖尿病，32.2%的人在接受治療[1]。該數(shù)據(jù)提示：我國(guó)有大量糖尿病患者未能及時(shí)得到診斷及治療，因此針對(duì)一般人群進(jìn)行糖尿病篩查有重要的意義。但作為糖尿病的診斷試驗(yàn)，口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)由于需要進(jìn)行2次靜脈采血檢測(cè)血糖，同時(shí)服用的75 g葡萄糖水會(huì)引起受試者較為明顯的胃腸道反應(yīng)及不適感，因此其并不適用于對(duì)一般人群進(jìn)行糖尿病患病篩查。目前針對(duì)糖尿病篩查方法的研究較多，其中利用空腹血糖水平進(jìn)行篩查是較為常用的一種手段，在各項(xiàng)研究及實(shí)際工作中均取得較好的效果。2017年《中國(guó)糖尿病防治指南》中明確建議空腹血糖(FBG)大于6.1 mmol/L的人群進(jìn)行OGTT試驗(yàn)[2]。但是目前并沒(méi)有針對(duì)該切點(diǎn)應(yīng)用于西藏地區(qū)居民的糖尿病篩查性能評(píng)價(jià)的研究，同時(shí)在前期的臨床工作中作者還發(fā)現(xiàn)：紅細(xì)胞增多的糖尿病患者中存在部分空腹血糖(FBG)較低的糖尿病患者，將6.1 mmol/L的FBG水平作為篩查糖尿病人群的切點(diǎn)可能會(huì)造成紅細(xì)胞增多的糖尿病患者被漏檢。因此，針對(duì)西藏地區(qū)紅細(xì)胞增多的患者FBG篩查的最佳切點(diǎn)進(jìn)行了研究，從而更好地篩查出這部分人群中可能患有糖尿病的患者，及時(shí)進(jìn)行確診試驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 受試對(duì)象

受試者為2016-2018年來(lái)本院體檢的人群，入選標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)3個(gè)月以上居住于西藏海拔2 000 m以上的高原地區(qū)、年齡20～80歲的男性；排除標(biāo)準(zhǔn)：處于感染、炎癥等應(yīng)激狀態(tài)；患有自身免疫疾?。挥袊?yán)重的心、肝、腎合并癥；既往已確診為糖尿?。唤?個(gè)月有手術(shù)史；近期有激素類藥物用藥史；甲狀腺功能異常；需要禁食、限制活動(dòng)；以及肝功能異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>150 U/L]等。研究共納入542例受試者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)[(2016)科研第4號(hào)]。

1.2 研究方法

研究對(duì)象空腹8 h以上，于次日清晨采空腹靜脈血，進(jìn)行肝功能、血常規(guī)和空腹血糖等指標(biāo)的測(cè)定。在飲用75 g無(wú)水葡萄糖溶液2 h后采集靜脈血，測(cè)定2 h血糖。檢測(cè)血糖的血樣采用氧化鈉乙二胺四乙酸二鉀(NaF-EDTA-K2)抗凝管進(jìn)行抗凝，且在血樣采集后30 min內(nèi)離心并分離血漿用于血糖水平檢測(cè)。血糖和肝功能指標(biāo)均使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定(日本株式會(huì)社日立科學(xué)系統(tǒng)有限公司，型號(hào)：HITACHI 7180)，血常規(guī)采用全自動(dòng)全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行分析(日本希森美康有限公司，型號(hào)：SYMEX XT-1800i)。同時(shí)采用問(wèn)卷的形式收集患者年齡、家族史、既往疾病及用藥史等信息，檢測(cè)血壓、身高、體重等信息待后續(xù)分析檢測(cè)。研究對(duì)象按照血紅蛋白(Hb)水平分為正常組(Hb<180 g/L)和紅細(xì)胞增多組(Hb≥180 g/L)兩組，參照2017年《糖尿病防治指南》，以O(shè)GTT試驗(yàn)結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 入組人群基線信息

本研究共入組542例，以Hb水平180 g/L為切點(diǎn)分為正常組(n=324)和紅細(xì)胞增多組(n=218)，兩組間的基線資料對(duì)比情況見(jiàn)表1。兩組受試者之間年齡、舒張壓、體重指數(shù)(BMI)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間不同糖代謝狀態(tài)的人群分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 入組人群基線資料表

2.2 FBG篩查切點(diǎn)

以O(shè)GTT診斷為標(biāo)準(zhǔn)，分別以兩組受試者的FBG為檢測(cè)指標(biāo)做ROC曲線，兩組受試者的ROC曲線見(jiàn)圖1，曲線下面積分別為0.94和0.87，以靈敏度和特異度之和最大為依據(jù)確定的最佳診斷切點(diǎn)分別為6.1 mmol/L和5.7 mmol/L。

A：正常組；B：紅細(xì)胞增多組。

2.3 診斷性能評(píng)價(jià)

對(duì)紅細(xì)胞增多組的受試者分別以中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)(CDS)2017年《糖尿病防治指南》(簡(jiǎn)稱“指南”)中推薦的空腹血糖篩查切點(diǎn)和本研究確定的最佳切點(diǎn)作為閾值，分別計(jì)算篩查方法的靈敏度、特異度以及陽(yáng)性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)。不同切點(diǎn)下的各指數(shù)情況見(jiàn)表2。6.1 mmol/L作為切點(diǎn)對(duì)正常組人群有較好的效能，靈敏度達(dá)到0.90，特異度達(dá)到0.97，約登指數(shù)為0.87。而對(duì)于紅細(xì)胞增多組人群而言，采用指南推薦的切點(diǎn)(6.1 mmol/L)進(jìn)行篩查靈敏度過(guò)低，僅為0.59，特異度為0.93，約登指數(shù)為0.52。而將切點(diǎn)更換為本次研究確定的切點(diǎn)(5.7 mmol/L)后靈敏度有明顯的上升，達(dá)到0.82，特異度為0.81，約登指數(shù)為0.63。

表2 篩查試驗(yàn)性能指標(biāo)對(duì)比

3 討 論

本研究通過(guò)對(duì)久居高原人群的FBG水平及OGTT診斷結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：指南中推薦的篩查切點(diǎn)同樣適用于Hb正常的西藏地區(qū)居民的糖尿病篩查。但對(duì)于紅細(xì)胞增多的人群，應(yīng)用該切點(diǎn)進(jìn)行篩查可能會(huì)造成漏篩。在篩查對(duì)象為紅細(xì)胞增多患者時(shí)應(yīng)注意相應(yīng)的調(diào)整篩查切點(diǎn)。

WANG等[1]在2013年進(jìn)行的糖尿病流調(diào)結(jié)果說(shuō)明我國(guó)有大量糖尿病患者并未得到診斷與合適的治療，選取合理的篩查方案有助于及早發(fā)現(xiàn)患者。根據(jù)相關(guān)研究，若僅采用FBG>7 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查，則會(huì)有約23%的患者漏檢，難以取得理想的效果[3]。近年來(lái)，關(guān)于使用FBG水平進(jìn)行篩查的診斷切點(diǎn)研究較為多見(jiàn)，其中周翔海等[4]在2005年的研究中就發(fā)現(xiàn)，以FBG檢測(cè)作為篩查方法，ROC曲線下面積為0.943、診斷切點(diǎn)為6.2 mmol/L，靈敏度特異度分別為0.866和0.775。ZHANG等[5]在2013年進(jìn)行的研究結(jié)果也顯示，對(duì)于中國(guó)的一般人群，F(xiàn)BG篩查的切點(diǎn)為6.1 mmol/L，敏感度為0.651，特異度為0.724?？梢?jiàn)在中國(guó)國(guó)內(nèi)一般人群中，F(xiàn)BG≥6.1 mmol/L是比較穩(wěn)定的糖尿病篩查切點(diǎn)，2017年的CDS糖尿病防治指南中已明確提出建議：FBG>6.1 mmol/L的人群建議進(jìn)行OGTT試驗(yàn)[2]。而本研究對(duì)西藏地區(qū)的受試者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)該地區(qū)健康人群及Hb水平升高的人群，最佳切點(diǎn)分別為6.1 mmol/L和5.7 mmol/L。因此對(duì)于西藏地區(qū)的人群而言，Hb水平正常的人群篩查切點(diǎn)與指南中的建議一致，Hb水平升高的人群的篩查切點(diǎn)則更低。

除采用FBG水平進(jìn)行篩查外，還有研究探討了糖化血紅蛋白(HbA1c)水平[6-7]、腰圍[8]、FBG結(jié)合糖化血紅蛋白[9]、多變量篩查模型[10-12]等多種工具進(jìn)行糖尿病篩查的效果。但總體而言，F(xiàn)BG無(wú)論從篩查的靈敏度、特異度還是從檢測(cè)成本、便利性上而言仍然是目前的最優(yōu)選擇之一。

高原紅細(xì)胞增多癥(HAPC)是高原人群，特別是居住地區(qū)海拔極高的人群中較為常見(jiàn)的一種疾病。一次對(duì)四川省紅原縣的調(diào)查結(jié)果顯示，該地區(qū)男性的紅細(xì)胞增多癥患病率達(dá)25.5%[13]。此外，在OKUMIYA等[14]對(duì)玉樹(shù)地區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)：HbA1c水平的升高與糖耐量受損的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān),高Hb組的患者糖耐量異常(IGT)及糖尿病的OR值為2.3(95%CI：1.2～4.3)，即紅細(xì)胞增多可能是糖代謝異常的危險(xiǎn)因素。本次研究發(fā)現(xiàn)，指南中推薦的FBG<6.1 mmol/L這一篩查切點(diǎn)并不適用于該人群，考慮到該人群患糖尿病病風(fēng)險(xiǎn)可能較高，在篩查時(shí)應(yīng)考慮對(duì)切點(diǎn)做相應(yīng)調(diào)整，避免漏篩，及早診斷并開(kāi)始治療。

HAPC多好發(fā)于男性，在本次研究中，未能篩查到足夠的女性HAPC糖尿病患者，樣本量不足以保證ROC曲線分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此出于保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性的目的，課題組在后期數(shù)據(jù)分析時(shí)剔除了女性受訪者的數(shù)據(jù)，僅對(duì)男性受訪者進(jìn)行分析，在后期的研究中，可以通過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的數(shù)據(jù)收集，納入足夠的女性受試者，驗(yàn)證該結(jié)論是否同樣適用于女性HAPC患者。本研究發(fā)現(xiàn)指南中推薦的空腹血糖篩查切點(diǎn)同樣適用于西藏地區(qū)的一般人群，但對(duì)于紅細(xì)胞增多的人群而言，應(yīng)用該切點(diǎn)可能會(huì)造成糖尿病人的漏檢，應(yīng)考慮將切點(diǎn)下調(diào)值5.7 mmol/L。但下調(diào)切點(diǎn)后篩查實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值有所降低，因此本方法仍然存在不盡理想之處。是否能夠通過(guò)引入家族史、腰圍等變量建立便于應(yīng)用的多變量篩查模型提高篩查方法的效能有待進(jìn)一步研究，同時(shí)高原紅細(xì)胞增多對(duì)患者糖代謝造成影響的機(jī)制也是需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討的問(wèn)題。