田秀娟，何 娟，柳紅昌

(西京醫(yī)院：1.腎臟內(nèi)科；2.麻醉科，西安 710032)

輕鏈沉積病(LCDD)是單克隆免疫球蛋白輕鏈產(chǎn)生過多并沉積在細胞外引起的系統(tǒng)性疾病。自 RANDALL于1976年報道以來，不斷有病例發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)也有少數(shù)病例報道。其特征為非淀粉樣免疫球蛋白輕鏈顆粒樣沉積，單鏈輕鏈主要為κ型(92%)，大多數(shù)屬于ⅤκⅣ亞組，通過疏水側鏈和糖基化位點，導致輕鏈沉積及與基質相互作用，剛果紅染色為陰性[1-2]。有研究顯示，LCDD患者被診斷時中位年齡為58歲，男女比例為2.5∶1.0，約65%與多發(fā)性骨髓瘤有關，3%與其他淋巴增生性疾病(慢性淋巴細胞白血病)有關，32%是特發(fā)性的[3-4]。

免疫球蛋白輕鏈(LC)經(jīng)腎小球濾過，通過受體介導的內(nèi)吞作用在近端腎小管重吸收；腎臟是LC沉積的主要靶器官，其次為肝臟、心臟、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等[5-7]。本病常表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿、鏡下血尿、高血壓和腎功能不全，罕見合并孤立性腎小管間質性腎炎[8]。特征性病理學特點包括光鏡下結節(jié)性腎小球硬化、免疫熒光下腎小管基底膜(TBM)和腎小球基底膜(GBM)彌漫性單一輕鏈染色，而電子顯微鏡下則可檢測到TBM和GBM中非纖維絲“粉末狀”沉積物[9]。

LCDD患者如果不進行治療，最終會在數(shù)月到數(shù)年進展至終末期腎病(ESRD)，病死率明顯增加。治療LCDD的主要方法是控制潛在的單克隆血漿細胞克隆，改善腎功能。積極的治療可以阻止甚至逆轉腎功能的惡化，深度的血液學反應與腎臟結果的改善明顯相關。本文探討輕鏈沉積病合并腎臟損害的臨床特點及預后分析，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015-2020年在西京醫(yī)院診斷為LCDD患者的臨床資料。診斷標準：(1)腎組織剛果紅染色陰性；(2)免疫熒光顯示單克隆輕鏈沿腎小管基底膜外側和(或)腎小球內(nèi)側沉積；(3)在電子顯微鏡下出現(xiàn)相應的點狀、“粉末狀”電子致密沉積物。

1.2 方法

1.2.1臨床檢查

所有患者在初次登記時進行全血計數(shù)、血液化學分析，以及標準的多發(fā)性骨髓瘤相關血清學和尿液檢測，以確定血清存在的單克隆蛋白的性質。組織活檢包括腎穿刺活檢術、骨髓穿刺活檢術。收集為24 h尿液測量蛋白尿。腎病范圍蛋白尿定義為24 h蛋白尿≥3.5 g。腎小球濾過率(GFR)采用改良腎病飲食(MDRD)公式估算。在患者開始治療前，進行常規(guī)心電圖、腹部超聲及心臟超聲檢查。

1.2.2治療方案

BD方案：35 d為1個療程，用4周，停1周，硼替佐米(1.3 mg/體表面積，皮下注射1次/周)+地塞米松(40 mg/d，第1、8、15、22日，口服)。CTDa方案：28 d為1個療程，環(huán)磷酰胺(500 mg，第1、8、15日靜脈滴注)+沙利度胺(200 mg/d，口服)+地塞米松(20 mg/d，第1～4、15～18日口服)。

1.2.3疾病定義

(1)血液學反應：參照原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變的血液學療效標準。完全緩解(CR)，血清游離輕鏈水平及比值正常，血清免疫固定電泳陰性；非常好的部分緩解(VGPR)；血輕鏈差值(dFLC)下降到≤40 mg/L；部分緩解(PR)，dFLC下降超過50%；無反應(NR)，緩解未達以上標準者。(2)腎臟反應：完全緩解(CR)，尿蛋白定量下降>50%，且≤0.5 g/24 h，Scr水平穩(wěn)定或升高≤20%；部分緩解(PR)，尿蛋白定量下降>50%且≤2 g/24 h，Scr水平穩(wěn)定或升高≤20%；無反應(NR)，緩解未滿足以上標準。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 患者基本情況及漿細胞克隆特征

2015-2019年共診斷LCDD患者13例。 患者年齡53.77(36.00～68.00)歲，男女比例為3.3∶1.0，69.2%(9/13)合并具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病(MGRS)，30.8%(4/13)合并多發(fā)性骨髓瘤(MM)。

2.2 臨床特征

12例患者24 h尿蛋白定量均大于0.5 g，其中6例(46.1%)為腎病范圍蛋白尿；8例(61.5%)骨髓出現(xiàn)鏡下血尿；11例(84.6%)骨髓血壓升高；10例(76.9%)骨髓起病時表現(xiàn)為腎功能不全，Scr值為303(88～1 062)μmol/L，eGFR為34.48(4.55～89.36)mL·min-1·1.73 m-2;5例(38.5%)為慢性腎臟病1～3期，8例(61.5%)為慢性腎臟病4～5期，其中1例(7.7%)在診斷時已行腎臟替代治療。蛋白尿/Scr升高與LCDD診斷之間的間隔時間為6(2～16)個月。

2.3 腎外受累

心臟受累發(fā)生率為46.2%。最常見的心電圖異常為心房顫動占33.0%，超聲心動圖檢查提示室間隔增厚12～14 mm，舒展功能受損Ⅰ～Ⅱ級，射血分數(shù)下降(EF<50%)的患者占15.4%，心臟受累LCDD患者氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和肌鈣蛋白T的均值分別為9 431.35 pg/mL、0.073 μg/L，與非心臟受累LCDD患者相比明顯升高。

2.4 血液學檢查

5例(38.5%)血清免疫固定電泳陽性；8例(61.5%)患者骨髓漿細胞比例小于10%，3例(23.1%)骨髓漿細胞比例10%～30%，2例(15.4%)骨髓漿細胞比例大于30%。11例(84.6%)患者血游離輕鏈比值異常，5例(38.5%)明顯異常(>8)。10例(76.9%)患者κ升高，3例(23.1%)患者λ升高。診斷時GFR<30.0 mL·min-1·1.73 m-2或透析依賴的患者輕鏈濃度高(500.67 mg/L)，當GFR>30.0 mL·min-1·1.73 m-2時輕鏈濃度較低(103.8 mg/L)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.087)。12例患者免疫球蛋白IgG下降，6例患者免疫球蛋白IgA下降，8例患者免疫球蛋白IgM下降，9例患者血清補體C3下降，1例患者血清補體C4下降。

2.5 腎臟病理特點

光鏡下可見13例(100%)彌漫性TBM增厚、11例(84.6%)結節(jié)性腎小球系膜硬化，呈PAS染色強陽性，9例(69.2%)中重度間質纖維化，7例(53.8%)彌漫性腎小管萎縮。12例出現(xiàn)小動脈病變，包括內(nèi)膜纖維化、小動脈中膜沉積。免疫熒光顯示所有患者的TBM均可見線性(κ染色陽性10例，λ染色陽性3例)輕鏈限制性染色，9例出現(xiàn)腎小球系膜和(或)毛細血管壁沉積。所有患者TBM的外部和(或)GBM的內(nèi)部均顯示出無定形的“粉末狀”電子致密物沉積。所有患者均未見鑄型腎病及輕鏈淀粉樣變性。

2.6 治療及隨訪情況

13例患者中，1例起病時已進入ESRD，行腹膜透析，余12例患者中，其中8例接受以硼替佐米為基礎的一線治療(6例采用硼替佐米+地塞米松，2例采用環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松)；4例患者接受了其他治療，其中2例患者接受CTDa方案，1例患者接受雷公藤多甙治療，1例給予慢性病二級預防治療，見表1。

表1 治療方案與隨訪

2.7 腎臟存活率

平均隨訪(27.3±17.76)個月，隨訪截止對所有患者均存活。排除基線水平已透析的1例患者，中位腎臟生存時間為5.5年。1年、3年的腎臟存活率分別為67%、54%。以硼替佐米為基礎的治療，與其他治療相比，1年腎臟存活率明顯升高(87%vs.25%，P=0.04)，見圖1。

圖1 腎臟生存率

3 討 論

單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)是一種罕見的與漿細胞或B淋巴細胞異?？寺⌒栽鲋秤嘘P的疾病。分為LCDD、重鏈沉積病(HCDD)、輕重鏈沉積病(LHCDD)，其中LCDD最常見[10-11]。LCDD克隆性漿細胞浸潤比例較少，多低于10%，單克隆輕鏈以κ為主，占80%～85%。幾乎所有病例均會影響腎臟，其他器官，包括心臟、肝臟、肺和神經(jīng)系統(tǒng)受累的頻率很低[3,5]。如果未治療，常常會導致腎功能快速下降，高達20%患者起病時需要腎臟替代治療。

在本研究中，LCDD患病率為0.14%，低于NASR等[12]的報道(0.7%)。臨床表現(xiàn)以中年男性為主，中位年齡為53.77歲，既往文獻中報道的骨髓瘤管型腎病(MCN)診斷時中位年齡為66.00歲[13]，而輕鏈淀粉樣變性病(AL)為62.00歲[14]。所有患者均以腎臟受累為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)不同程度的蛋白尿、鏡下血尿、高血壓及腎功能不全，46.1%有腎病綜合征，76.9%出現(xiàn)腎功能不全，其中61.5%的患者GFR<30 mL·min-1·1.73 m-2，符合慢性腎臟病Ⅳ和Ⅴ期，7.7%患者依賴透析，診斷時GFR<30 mL·min-1·1.73 m-2或依賴透析的患者往往血游離輕鏈濃度較高。MM的發(fā)病率為30.8%，低于既往報道的53%～65%。6例患者LCDD病例合并心臟受累，表現(xiàn)為心臟舒張功能受損或限制性心肌病。LCDD可累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)格林巴利綜合征或末梢神經(jīng)感覺消退、自主功能喪失。此外，還可累及肝臟、皮膚、肺、脾臟、內(nèi)分泌腺等，但本報道中未見相關病例出現(xiàn)。

M蛋白檢測陽性率在不同研究中有差異。NASR等[12]研究顯示，血清免疫固定電泳陽性率為69%，而血κ/λ異常率100%。Mayo診所報道的88例患者，血清免疫固定電泳陽性率高達64%，尿免疫固定電泳陽性率68%，且99%患者血清游離輕鏈比值異常[15]。LI等[16]報道的48例患者，僅26.2%出現(xiàn)血清免疫固定電泳陽性，血清游離輕鏈比值異常患者比例為84.4%。本研究中38.5%出現(xiàn)血清免疫固定電泳陽性，而血清游離輕鏈比值異常比例為84.6%，其中顯著異常比例為38.5%。血清游離輕鏈水平變化對評估治療反應最有價值，同時是預測腎功能及總體生存的獨立預后因素[10,17]。M蛋白檢測陰性，考慮與免疫球蛋白數(shù)量和(或)電荷少、疏水性、與特殊基質相互作用的高組織親和力等因素相關。

在本研究中，10例(76.9%)患者血清C3和(或)C4水平較低，但無肝臟受累，提示血清補體水平低不能歸因于肝臟合成不足，可能與循環(huán)補體激活和調(diào)節(jié)失調(diào)有關，免疫球蛋白可能干擾補體系統(tǒng)，但不足以引起臨床意義重大的補體介導疾病，如C3腎小球疾病或血栓性微血管病(TMA)[18]。

腎臟病理檢查是LCDD診斷的金標準。典型病理特征為腎小球系膜結節(jié)性硬化，伴有系膜輕度增生，PAS染色呈強陽性，但剛果紅陰性。幾乎所有患者均有慢性腎小管間質病變，腎小管基底膜增厚、皺縮、分層，腎小動脈病變也較為常見。免疫熒光檢測具有決定性診斷意義，輕鏈κ或λ沿腎小管基底膜、腎小球基底膜及小血管壁呈線性沉積。超微結構改變?yōu)闊o結構的顆粒狀電子致密物沿腎小管基底膜外側、腎小球基底膜內(nèi)側、系膜區(qū)、Bowman囊壁、小血管壁沉積。本研究中84.6%腎小球呈結節(jié)硬化性改變，100.0%腎小管基底膜增厚，69.2%間質中重度纖維化，53.8%彌漫性腎小管萎縮，均為LCDD典型特點。

既往LCDD治療選擇非常有限，通常血液學反應差，生存期(OS)為4.0～7.5年，5年生存率為70%，腎臟存活率僅為37%[19]，往往發(fā)展為慢性腎功能衰竭，最終需要腎臟替代治療。SAYED等[2]研究提示約62%的患者需要腎臟替代治療，36%的患者死于感染、缺血性心肌病、腦血管意外、胃腸道出血、多發(fā)性骨髓瘤等。隨著抗?jié){細胞治療的不斷進展，尤其是HDM/SCT和基于蛋白酶體抑制劑的治療，患者平均生存期和腎臟存活率明顯改善，特別是對治療有良好反應(CR/VGPR)的患者往往可以獲得持續(xù)血液學反應，無病生存期明顯延長，中位OS長達14.0年，中位腎臟生存時間為5.4年，1年、5年和10年患者生存率分別提高了95%、78%和65%[2,20]。治療反應的深度與速度與腎臟結局相關。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米可以降低LC負荷，此外，可通過抑制核因子-κB(NF-κB)，降低轉化生長因子-β(TGF-β)水平，減少膠原生成，減輕腎小球硬化程度，延續(xù)腎功能不全的進展，保護腎臟，目前已成為LCDD的一線治療藥物[21]。治療的不良反應主要包括周圍神經(jīng)病變和肺炎，可以通過減少劑量或延長劑量間隔進行控制[22]。本研究中，以硼替佐米為基礎的治療可以達到快速深度的血液學反應，75%達到VGPR或者CR，均未進展至ESRD，而PR或者NR患者中33.3%依賴透析。COHEN等[23]的一項回顧性研究提示，在接受以硼替佐米為基礎治療的MIDD患者中，血液學應答率較高(91%)，CR/VGPR為70%，深度血液學反應與更好的腎臟預后有關。MAYO診斷研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶體抑制劑或者ASCT更容易達到血液學反應CR，腎臟反應更好[15]。與此相同，英國NAC研究認為，與大多數(shù)ESRD患者相比，至少獲得VGPR的患者的eGFR有顯著改善，在達到CR/VGPR的21例患者中，GFR從基線的26.0 mL·min-1·1.73 m-2平均每年改善6.1 mL·min-1·1.73 m-2，而PR/NR患者則從基線34.0 mL·min-1·1.73 m-2每年下降6.5 mL·min-1·1.73 m-2(P=0.005)[2]。

盡管患者存活率有所升高，但由于診斷延遲或初始治療失敗，腎臟存活率不高，多達52%患者需要透析。法國最新一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在166例MIDD患者中，診斷時eGFR>30 mL·min-1·1.73 m-2患者的腎臟存活率明顯高于eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2的患者(17.4年vs.7.3年)[17]。診斷時的腎功能損害程度是生存率的重要不良預測指標。有研究發(fā)現(xiàn)，GFR>30.0 mL·min-1·1.73 m-2的7年生存率為61.4%，而GFR<30.0 mL·min-1·1.73 m-2的患者7年生存率為44.9%，透析患者的7年生存率最低，為31.2%[24]。本研究顯示，LCDD患者診斷時eGFR中位數(shù)為34.48 mL·min-1·1.73 m-2，腎臟中位存活時間5.5年，1年、3年腎臟存活率分別為67%、54%，部分由于LCDD診斷延遲，使得輕鏈在腎實質中的沉積隨著時間推移而增加，最終導致腎臟明顯纖維化，器官反應差。LCDD應早期診斷和治療，達到血液學反應CR或VGPR可延長腎臟存活時間，即使出現(xiàn)晚期腎功能損害也要積極進行治療，延緩腎功能進展至ESRD，同時也可防止腎移植后患者因LCDD復發(fā)而導移植腎失功。

本研究存在一定的局限性：(1)作為一項回顧性研究，缺乏標準化的治療，隨訪時間相對較短，缺乏統(tǒng)計效應；(2)樣本量小，限制了組間差異性比較，部分患者無尿免疫固定電泳及游離輕鏈檢測結果。需要對LCDD患者進行前瞻性、多中心、對照研究，以確定最佳治療方案。LCDD是一種罕見的MIDD，多見于中年男性，其特征是腎病范圍蛋白尿、腎功能不全、高血壓、血清游離輕鏈比值異常。早期診斷及基于硼替佐米的治療，可以獲得持續(xù)的血液學反應及更好的腎臟存活率，但仍需要多中心的前瞻性研究建立LCDD的標準化治療方法。