廖興志，劉宇芳，全耀晨，周脈濤

(聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○四醫(yī)院麻醉科，江蘇 無錫 214044)

目前內(nèi)鏡已成為多種疾病最直接的診療方式，但這種侵入性檢查會(huì)引發(fā)患者恐懼、疼痛等一系列不適感受，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛能夠較好地解決這一問題。隨著人們對(duì)診療過程安全性、舒適性、時(shí)效性要求的日益提高以及麻醉技術(shù)和麻醉藥物的不斷發(fā)展，麻醉呈現(xiàn)精準(zhǔn)化趨勢，清醒鎮(zhèn)靜隨之出現(xiàn)并逐漸被人們接受。清醒鎮(zhèn)靜指由一種或多種藥物導(dǎo)致的可逆的意識(shí)淺抑制狀態(tài)，患者能夠保持氣道通暢和保護(hù)性反射，并且能夠?qū)ξ锢泶碳せ蜓哉Z命令做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)[1-2]。2014年《中國消化內(nèi)鏡診療鎮(zhèn)靜/麻醉的專家共識(shí)》指出，清醒鎮(zhèn)靜的鎮(zhèn)靜深度相當(dāng)于中度鎮(zhèn)靜水平[3]。而輕度鎮(zhèn)靜至深度鎮(zhèn)靜是一個(gè)漸進(jìn)的過程，臨床實(shí)踐中兩者的界限并不清晰，且存在個(gè)體差異及診療目的等差異，難以精確調(diào)節(jié)鎮(zhèn)靜深度。另外，單一藥物的使用往往受限于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛兩種作用不能同時(shí)兼顧，因此目前仍不能很好地滿足臨床需求。為了便于麻醉醫(yī)師工作的開展，現(xiàn)就清醒鎮(zhèn)靜在內(nèi)鏡診療中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 常用藥物

在內(nèi)鏡診療過程中，大多數(shù)麻醉醫(yī)師常應(yīng)用靜脈注射劑。目前臨床常用的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用方法和注意事項(xiàng)見表1[4]。

表1 常用靜脈鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用方法和注意事項(xiàng)

1.1丙泊酚 與其他靜脈鎮(zhèn)靜藥物相比，丙泊酚具有起效快、作用時(shí)間短、術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)[5]。值得注意的是，對(duì)于高齡、基礎(chǔ)疾病較多的患者，應(yīng)用過大劑量的丙泊酚可能導(dǎo)致心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)抑制。丙泊酚無鎮(zhèn)痛作用，臨床上多與其他藥物聯(lián)合使用。丙泊酚負(fù)荷量[1 mg/kg，維持量1 mg/(kg·h)]聯(lián)合瑞芬太尼[0.1 μg/(kg·min)]用于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影可避免深度鎮(zhèn)靜，可在清醒鎮(zhèn)靜的同時(shí)保證充分鎮(zhèn)痛，并可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[6]。丙泊酚(1 mg/kg)聯(lián)合瑞芬太尼(又稱雷米芬太尼)(0.5 μg/kg)用于無痛腸鏡診療，患者體動(dòng)少、診療結(jié)束后蘇醒快而完全，但藥物推注速度快可能導(dǎo)致血氧飽和度下降[7]。當(dāng)丙泊酚(1 mg/kg)與氯胺酮(0.5～1 mg/kg)聯(lián)合使用時(shí)，氯胺酮的擬交感神經(jīng)作用可減少丙泊酚對(duì)循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的不利影響，同時(shí)可減輕丙泊酚注射痛[8]。小劑量丙泊酚(0.5 mg/kg)聯(lián)合咪達(dá)唑侖(0.025 mg/kg)用于胃腸鏡診療，患者不良反應(yīng)少，醫(yī)患滿意度高[9]。丙泊酚的安全性、有效性已在國內(nèi)得到認(rèn)可，但國外其安全性仍存在質(zhì)疑，由于存在潛在濫用風(fēng)險(xiǎn)，2011年韓國將丙泊酚列為嚴(yán)控藥品[4]。另外，丙泊酚的配方以脂質(zhì)為基礎(chǔ)，存在細(xì)菌污染的可能，使用時(shí)一定要注意即開即用。同時(shí)需注意，丙泊酚的使用可能引起罕見輸注綜合征，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝性酸中毒、腎衰竭、橫紋肌溶解和心力衰竭等[10]。

1.2右美托咪定 右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有抗焦慮、鎮(zhèn)痛和可喚醒鎮(zhèn)靜的特點(diǎn)。在內(nèi)鏡檢查清醒鎮(zhèn)靜中,使用右美托咪定可減少或避免術(shù)中低氧血癥的發(fā)生。有研究指出，與單獨(dú)使用右美托咪定相比，右美托咪定聯(lián)合普瑞巴林用于纖維支氣管鏡診療的鎮(zhèn)靜、止咳效果更好，且循環(huán)系統(tǒng)更加穩(wěn)定[11]。行腸鏡下黏膜剝離術(shù)時(shí)，應(yīng)用右美托咪定患者疼痛評(píng)分低于應(yīng)用安慰劑患者，且患者舒適度更好[12]。但應(yīng)用右美托咪定時(shí)，需要提前給予負(fù)荷劑量，因此并不適用于時(shí)間較短的內(nèi)鏡診療。研究表明，在腸鏡檢查中，與應(yīng)用咪達(dá)唑侖(0.05 mg/kg)患者相比，應(yīng)用右美托咪定[負(fù)荷量1.0 μg/kg，10 min給藥，0.5 μg/(kg·h)維持]患者的術(shù)中心率偏慢，Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分較高，但滿意度較低[13]。因此，臨床上右美托咪定常與其他藥物(如丙泊酚、阿片類藥物以及苯二氮類藥物)聯(lián)合使用，以達(dá)到增強(qiáng)鎮(zhèn)靜、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的目的。與瑞芬太尼聯(lián)合丙泊酚相比，右美托咪定聯(lián)合丙泊酚用于內(nèi)鏡檢查，口腔分泌物吸引以及氧飽和度降低的發(fā)生率更低，但蘇醒時(shí)間相對(duì)較長[14]。需要注意的是，右美托咪定對(duì)血流動(dòng)力學(xué)具有雙向影響，可能引起心動(dòng)過緩。

1.3咪達(dá)唑侖 咪達(dá)唑侖是苯二氮類藥物，具有催眠、鎮(zhèn)靜、抗焦慮、順行性遺忘和抗驚厥作用，因水溶性高、作用迅速、半衰期短等而成為常用的鎮(zhèn)靜劑之一。但咪達(dá)唑侖可導(dǎo)致劑量依賴性呼吸抑制，多種因素(如年齡、肝腎功能)均可影響其藥動(dòng)學(xué)，因此老年以及嚴(yán)重疾病或心肺功能受損患者應(yīng)減少用量，并密切監(jiān)測[15]。Barriga等[16]對(duì)上消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)清醒鎮(zhèn)靜作用的研究顯示，咪達(dá)唑侖聯(lián)合芬太尼組耐受性優(yōu)于單一咪達(dá)唑侖組，但從患者填寫的評(píng)估量表上看，兩組的差異并不顯著，兩種方式均可安全地獲得適當(dāng)水平的鎮(zhèn)靜。另一項(xiàng)針對(duì)456例行消化道內(nèi)鏡診療患者的研究發(fā)現(xiàn)，80%(396/456)以上患者的對(duì)咪達(dá)唑侖聯(lián)合哌替啶的清醒鎮(zhèn)靜效果滿意，且患者年齡(≤50歲)和長時(shí)間內(nèi)鏡操作均會(huì)影響患者滿意度[17]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，術(shù)前口服7.5 mg咪達(dá)唑侖行上消化道內(nèi)鏡檢查患者的術(shù)中焦慮情況顯著低于安慰劑組，且患者耐受性更好，但術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較安慰劑組長[18]。咪達(dá)唑侖的使用有時(shí)會(huì)引起矛盾反應(yīng)，包括不受控制的攻擊性、躁動(dòng)或幻覺，可能與遺傳、酗酒或心理障礙有關(guān)，而苯二氮類拮抗劑氟馬西尼和氟哌啶醇有助于改善矛盾反應(yīng)。

1.4瑞芬太尼 瑞芬太尼是一種超短效阿片類藥物，鎮(zhèn)痛強(qiáng)、起效快、作用時(shí)間短、可控性好且重復(fù)用藥無蓄積，在維持適當(dāng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的同時(shí)還能保持患者相對(duì)清醒。Stefanutto等[19]指出，單獨(dú)給予瑞芬太尼[0.1 μg/(kg·min)]可安全滿意地進(jìn)行腸鏡檢查，且不需要聯(lián)合其他鎮(zhèn)靜藥物。另有研究表明，與右美托咪定相比，瑞芬太尼用于內(nèi)鏡檢查的止咳效果更好，內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度更高[14]。盡管瑞芬太尼優(yōu)點(diǎn)顯著，但使用時(shí)仍應(yīng)注意劑量依賴性的呼吸抑制和循環(huán)波動(dòng)。對(duì)健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射瑞芬太尼0.065～2 μg/kg后2.5～5 min呼吸抑制達(dá)峰值，而給藥后15 min內(nèi)恢復(fù)正常[20]。通過對(duì)臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，0.1 μg/(kg·min)是瑞芬太尼鎮(zhèn)靜效應(yīng)的適宜劑量[21]。瑞芬太尼聯(lián)合丙泊酚可減少瑞芬太尼用量，且清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果更確切，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

1.5依托咪酯 依托咪酯為非巴比妥類靜脈麻醉藥，屬于咪唑類衍生物，具有起效快、恢復(fù)快、呼吸抑制輕、循環(huán)影響小、無組胺釋放以及對(duì)重要臟器功能保護(hù)等特點(diǎn)。依托咪酯常用于程序性鎮(zhèn)靜，包括區(qū)域阻滯術(shù)中鎮(zhèn)靜以及門急診患者的診療等。一項(xiàng)非劣性試驗(yàn)表明，依托咪酯用于內(nèi)鏡診療的患者滿意度與丙泊酚相當(dāng)，且依托咪酯對(duì)患者心肺系統(tǒng)影響更小[22]。盡管依托咪酯對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)有益，但仍應(yīng)注意其對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，即使單次給藥也可能發(fā)生抑制作用，有時(shí)需在術(shù)后補(bǔ)充外源性糖皮質(zhì)激素[23]。此外，依托咪酯存在注射痛、肌陣攣、惡心等缺點(diǎn)。有研究指出，約1/5使用依托咪酯的患者可能出現(xiàn)注射痛，因此并不推薦用于鎮(zhèn)靜治療[24]。

1.6氯胺酮 氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，靜脈注射起效快、作用時(shí)間短，可興奮交感神經(jīng)，對(duì)呼吸影響小，具有分離鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)，臨床上多用于小兒和燒傷患者的鎮(zhèn)靜。有研究表明，平均使用0.41 mg/kg氯胺酮即可對(duì)兒童牙科手術(shù)提供有效、安全的清醒鎮(zhèn)靜[25]。Narayanan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮與咪達(dá)唑侖聯(lián)合用于內(nèi)鏡檢查的鎮(zhèn)靜效果與常規(guī)鎮(zhèn)靜相當(dāng)，且不會(huì)增加任何不良反應(yīng)。另一項(xiàng)針對(duì)兒童上消化道內(nèi)鏡診療的研究指出，氯胺酮(0.5 mg/kg)聯(lián)合丙泊酚(1 mg/kg)與芬太尼(1 μg/kg)聯(lián)合丙泊酚(1 mg/kg)提供的鎮(zhèn)靜滿意度相似，但氯胺酮聯(lián)合丙泊酚患者注射痛的發(fā)生率更低[27]。氯胺酮可引起擬精神效應(yīng)(如出現(xiàn)噩夢、幻覺、譫妄)，在國內(nèi)清醒鎮(zhèn)靜方面的研究仍較少，其安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.7一氧化二氮(nitrous oxide，N2O) N2O又稱“笑氣”，是一種無色氣體，用作吸入性麻醉劑。N2O可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制以及不同程度的肌肉松弛和興奮，但對(duì)呼吸系統(tǒng)幾乎無影響[28]。N2O/O2混合氣體代謝快、鎮(zhèn)痛效果佳，適宜濃度下能夠保持患者可喚醒狀態(tài)，為內(nèi)鏡診療提供了一種可供選擇的鎮(zhèn)靜方案?！扒逍焰?zhèn)靜”最初用于描述N2O/O2混合氣體的牙科鎮(zhèn)靜[29]。有研究指出，在結(jié)腸鏡檢查中，N2O/O2混合氣體的鎮(zhèn)靜效果與其他傳統(tǒng)方法相似，且更安全[30]。另一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了131例接受結(jié)腸鏡檢查的患者應(yīng)用N2O/O2混合氣體(50%∶50%)與咪達(dá)唑侖聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)靜的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合芬太尼相比，應(yīng)用N2O/O2混合氣體的止痛效果更好，恢復(fù)速度更快[31]。雖然應(yīng)用N2O/O2混合氣體益處顯著，但需要配備特殊的吸入裝置及面罩，國內(nèi)目前仍未普及。

2 清醒鎮(zhèn)靜在特殊人群中的應(yīng)用

2.1肥胖患者 肥胖患者往往存在插管困難，由于大量脂肪堆積于胸腹部，腹內(nèi)臟器壓向膈肌，使引起肺和胸廓的順應(yīng)性降低、氣道阻力增加、肺活量降低、功能殘氣量降低[32]。一項(xiàng)針對(duì)無痛內(nèi)鏡診療的研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)增加與開放氣道和低氧血癥的發(fā)生率均呈正相關(guān)，多變量分析顯示，體質(zhì)指數(shù)是鎮(zhèn)靜相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子[33]。需要注意的是，肥胖因素可增加丙泊酚的鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)，在使用劑量上還應(yīng)根據(jù)理想體重進(jìn)行計(jì)算，按照實(shí)際體重計(jì)算用量往往會(huì)導(dǎo)致過深的鎮(zhèn)靜水平，這對(duì)于肥胖患者來說并不安全[34]。對(duì)于大多數(shù)診斷性和簡單的治療性內(nèi)鏡檢查，應(yīng)用苯二氮類藥物聯(lián)合阿片類藥物鎮(zhèn)靜是安全、有效的。然而，對(duì)于操作時(shí)間長且復(fù)雜的內(nèi)鏡檢查或肥胖患者清醒鎮(zhèn)靜的研究尚有限。

2.2老年患者 衰老可導(dǎo)致人體多器官功能減退，影響藥物代謝。某些藥物在老年人群的肝臟藥物清除率最高可降低30%[35]。另外，老年患者往往合并多系統(tǒng)疾病，對(duì)鎮(zhèn)靜/麻醉的耐受能力降低，因此鎮(zhèn)靜藥物的種類、劑量、給藥速率均應(yīng)慎重。有研究發(fā)現(xiàn)，與70歲以下患者相比，70歲及以上接受內(nèi)鏡檢查患者的丙泊酚使用劑量更低，兩者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，持續(xù)丙泊酚輸注對(duì)于老年患者同樣安全[36]。根據(jù)老年患者的年齡、性別和美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)，采取總量限制、分次、個(gè)體化誘導(dǎo)麻醉方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼聯(lián)合小劑量丙泊酚清醒鎮(zhèn)靜技術(shù)可安全、有效地用于胃腸鏡診療，且患者術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定、不良記憶少，無顯著并發(fā)癥發(fā)生[37]。

2.3肝病患者 肝臟疾病可能影響鎮(zhèn)靜藥物的代謝過程。行內(nèi)鏡檢查前，應(yīng)對(duì)慢性肝病患者進(jìn)行全面術(shù)前評(píng)估。靜脈給予苯二氮類藥物，輔以或不用鎮(zhèn)痛類藥物是歐美國家最常見的上消化道內(nèi)鏡診療方法[38]。由于丙泊酚生物半衰期短，誘發(fā)肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)較低，國內(nèi)多數(shù)醫(yī)師仍傾向應(yīng)用丙泊酚鎮(zhèn)靜[39]。對(duì)內(nèi)鏡下行食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，與分次丙泊酚靜脈注射相比，靶控輸注丙泊酚(1.5 μg/mL)聯(lián)合芬太尼(1 μg/kg)清醒鎮(zhèn)靜的循環(huán)穩(wěn)定性更好，且患者呼吸抑制的發(fā)生率更低[40]。另外，右美托咪定和N2O/O2混合氣體也可安全用于肝病患者[41-42]。

2.4兒童 兒童行內(nèi)鏡診療時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同年齡、病情決定其適宜的鎮(zhèn)靜方案。由于咪達(dá)唑侖起效快、作用時(shí)間短、安全范圍廣，且具有順行性遺忘作用，故中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)《小兒支氣管鏡檢查指南(2009版)》和英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所《兒童青少年護(hù)理實(shí)踐鎮(zhèn)靜指南》推薦將其作為清醒鎮(zhèn)靜的首選藥物[43]。但2018年《中國兒科可彎曲支氣管鏡術(shù)指南》中的清醒鎮(zhèn)靜藥物改為右美托咪定和丙泊酚[44]。右美托咪定多采用經(jīng)鼻滴入或泵注方式給藥，丙泊酚多采用靶控輸注方式給藥[45]。氯胺酮易致喉痙攣，雖然具有分離鎮(zhèn)痛的獨(dú)特優(yōu)勢，但多不用于兒童患者的內(nèi)鏡診療。

3 小 結(jié)

外科微創(chuàng)化、內(nèi)科外科化是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢，隨著診療工具的不斷更新，許多疾病的診療均可在麻醉狀態(tài)、內(nèi)鏡操作下完成，但也給麻醉醫(yī)師帶來一定挑戰(zhàn)，如何進(jìn)一步確保患者診療安全舒適，減少不良事件的發(fā)生是麻醉醫(yī)師面臨的一道難題。清醒鎮(zhèn)靜具有患者配合度好、蘇醒快、安全性高、留觀時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，目前已在臨床廣泛開展。清醒鎮(zhèn)靜技術(shù)需要麻醉醫(yī)師熟悉各種鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，根據(jù)不同患者特點(diǎn)及不同診療需求合理選擇和搭配使用，并在相關(guān)操作中嚴(yán)密監(jiān)護(hù)鎮(zhèn)靜深度，避免出現(xiàn)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)不良事件。但清醒鎮(zhèn)靜并不能解決所有內(nèi)鏡診療問題，某些情況下仍需要深度鎮(zhèn)靜。相信隨著研究的深入以及醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡診療的鎮(zhèn)靜技術(shù)會(huì)越來越完善。