高金菊，鄧艷琴，李甜甜

(荊門市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，湖北 荊門 448000)

早發(fā)型重度子癇前期 (early onset severe pree-clampsia，EOSP)是子癇前期特殊類型，目前病因尚未明確，發(fā)病率約占子癇前期的1%[1]。目前，關于診斷EOSP的孕周尚無統(tǒng)一限定，但孕32周前發(fā)病患者不良妊娠結局的發(fā)生風險更高，且發(fā)病時間越早，病情越嚴重，因此，未來可考慮將孕32周作為EOSP孕周的劃分界限，以早期干預，減少不良妊娠結局的發(fā)生[2]。研究發(fā)現(xiàn)，EOSP可影響母體子宮灌注壓力，損傷多臟器功能，并可能引發(fā)視網(wǎng)膜脫落、胎盤早剝等并發(fā)癥，威脅母嬰生命安全，因此EOSP的治療一直是產(chǎn)科關注的重點和難點[3]。終止妊娠作為治療EOSP的有效手段，可保障患者生命安全，但由于孕周太短，胎兒發(fā)育尚未成熟，早期終止妊娠可能增加新生兒病死率，故終止妊娠的時機還有待探討[4-5]。研究指出，期待療法指根據(jù)子癇前期患者病情，采取一系列綜合保守治療手段，達到延長患者妊娠時間的目的[6]。對于病情穩(wěn)定的EOSP患者，期待療法可減少因治療性早產(chǎn)導致的不良圍生兒結局[7]。劉素香和伍紹文[8]研究指出，對于孕24周前的EOSP患者，在嚴密監(jiān)護下根據(jù)患者實際病情可采取期待療法治療。目前EOSP的治療主要以期待藥物治療、終止妊娠為主，更多的治療方法尚處于探索階段。現(xiàn)就EOSP治療的研究進展予以綜述。

1 EOSP的發(fā)病機制

疾病治療與其發(fā)病機制息息相關，只有明確疾病的發(fā)病機制，才能為患者制訂合理的治療方案。EOSP的發(fā)病機制目前尚不明確，可能與胎盤形態(tài)學異常、免疫、遺傳等因素有關。正常胎盤由子宮內(nèi)膜發(fā)育形成的蛻膜與胎兒葉狀絨毛膜組成，在胎盤形成過程中滋養(yǎng)細胞會侵襲子宮螺旋動脈形成“血管重鑄”，以維持胎盤血供[9]。“血管重鑄”是確保胎盤-胎兒正常發(fā)育的基礎，“血管重鑄”障礙不僅會限制胎盤血管生長，還會阻止絨毛膜形成，影響胎盤著床[10]。研究發(fā)現(xiàn)，EOSP患者的胎盤靜脈系統(tǒng)可見血栓，且胎盤末梢網(wǎng)絡血管分級較少，這種現(xiàn)象持續(xù)時間越長，胎盤缺血、缺氧越嚴重，進而導致胎兒窘迫、胎兒生長受限等[11]。另有研究指出，EOSP患者胎盤的病理性改變可導致胎盤代謝產(chǎn)物及毒性物質(zhì)堆積，并經(jīng)胎盤間隙進入血循環(huán)，損傷血管內(nèi)皮功能，致疾病發(fā)展[12]。妊娠是一個復雜的生理過程，妊娠期間母體免疫系統(tǒng)會發(fā)生一系列改變，以維持母體對外界刺激正常的免疫應答，在母胎免疫應答中，輔助性T細胞1、輔助性T細胞2等是維持妊娠的基礎免疫細胞因子，可保持母體免疫動態(tài)平衡[13]。研究顯示，EOSP的發(fā)生、發(fā)展與CD40/CD40配體失衡有關，而CD40、CD40配體兩者協(xié)同可誘導輔助性T細胞1免疫應答，增加病情嚴重程度，間接提示免疫失衡是EOSP發(fā)生的重要機制[14]。相關研究表明，有EOSP家族史妊娠女性妊娠期間發(fā)生EOSP的風險較高于其他妊娠女性[15]。有報道指出，EOSP患者的有絲分裂抑制因子p57Kip2表達異常，而p57Kip2基因是一種父系印記基因，可見EOSP的發(fā)病與表觀遺傳學有關[16]。除上述發(fā)病機制外，有關EOSP的其他發(fā)病機制尚在探索中，臨床可根據(jù)胎盤形態(tài)學異常以及免疫、遺傳機制等進行早期干預，以減少EOSP的發(fā)生，并盡早實施合理的治療。

2 EOSP期待藥物治療

2.1解痙攣治療 解痙攣治療的目的主要是緩解EOSP患者血管痙攣，預防子癇發(fā)作。硫酸鎂是目前治療EOSP的首選解痙攣藥物，可抑制乙酰膽堿釋放，阻止神經(jīng)細胞傳導，改善血管平滑肌痙攣[17]。動物研究表明，硫酸鎂可減輕EOSP大鼠氧化應激反應，緩解血管痙攣，下調(diào)缺氧誘導因子-1α表達[18]。張玲[19]將硫酸鎂用于EOSP患者的治療，結果顯示，硫酸鎂可抑制血管痙攣，改善患者子宮動脈血流及胎兒的功能儲備，對改善妊娠結局具有積極意義。在實際治療中應根據(jù)患者病情確定治療時間，并嚴格參照硫酸鎂使用注意事項，24 h內(nèi)用藥總量不應超過30 g，避免影響胎兒骨骼發(fā)育；同時，用藥期間應根據(jù)患者病情調(diào)整硫酸鎂用量，對于病情較穩(wěn)定的EOSP患者，可間歇性使用(治療5 d左右)；對于肝腎功能異常的EOSP患者，根據(jù)患者血清鎂離子濃度調(diào)整硫酸鎂用量，但單獨硫酸鎂治療EOSP的效果有限[20]。聯(lián)合用藥(相同機制或不同機制藥物聯(lián)用)的療效均優(yōu)于單一用藥[21]。陳桂林等[22]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂聯(lián)合拉貝洛爾治療EOSP的療效更佳，可改善妊娠結局，且安全性好。因此，未來可考慮硫酸鎂與其他解痙攣藥物或降壓藥聯(lián)用治療EOSP，同時還應探索更多安全、有效的解痙攣藥物，提高EOSP患者的整體獲益。

2.2降壓治療 EOSP患者降壓治療的目的在于預防心腦血管事件、降低胎盤早剝發(fā)生風險，從而改善母嬰結局[23]。期待降壓治療原則指出，當EOSP患者收縮壓水平≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓水平≥110 mmHg時，應考慮藥物降壓治療；對于未合并臟器功能損傷的EOSP患者，收縮壓控制的理想范圍是130～155 mmHg，舒張壓80～105 mmHg；對于合并臟器功能損傷的EOSP患者，收縮壓控制的理想范圍是130～139 mmHg，舒張壓80～89 mmHg[24]。目前治療EOSP的口服降壓藥物包括硝苯地平、甲基多巴等，若口服降壓藥效果不理想，可考慮采用酚妥拉明、拉貝洛爾等降壓藥靜脈滴注，但孕中晚期EOSP患者禁用血管緊張素轉換酶抑制劑，避免出現(xiàn)羊水過少、新生兒無尿等情況[25]。拉貝洛爾、硝苯地平是具有代表性的EOSP降壓藥物，其中拉貝洛爾是α、β腎上腺素能受體阻滯劑，具有擴張血管作用，可減輕冠狀動脈痙攣，減少心肌耗氧量，從而降低血壓[26]。而硝苯地平則是一種鈣離子通道阻滯劑，具有抑制平滑肌收縮的作用，可擴張周圍動脈，預防鈣離子內(nèi)流，降低心臟負荷，從而達到降壓目的[27]。史丹丹等[28]研究顯示，拉貝洛爾與硝苯地平均可降低 EOSP患者血壓，改善妊娠結局。郝利霞[29]研究顯示，與單用拉貝洛爾相比，硝苯地平聯(lián)合拉貝洛爾治療EOSP的降壓效果更顯著。由此可見，單一降壓藥物治療EOSP雖具有一定療效，但兩種藥物聯(lián)合治療的效果更佳。因此，未來可將兩種或多種降壓藥物聯(lián)合用于EOSP的治療，以提高整體降壓效果，但聯(lián)合用藥需嚴格把控藥物劑量，確保用藥安全。

2.3抗凝治療 EOSP患者多伴有不同程度的血管內(nèi)皮功能受損，而血管內(nèi)皮功能異?？蓪е履?纖溶系統(tǒng)紊亂，造成纖維蛋白原、D-二聚體等物質(zhì)大量釋放，進而導致血液高凝[30]。據(jù)報道，約67%的EOSP患者有血栓形成傾向，而血栓形成可增加心腦血管疾病發(fā)生的風險，加重胎盤缺血、缺氧，進而影響妊娠結局[31]。因此，給予EOSP患者有效抗凝治療，對降低因血栓形成導致的不良妊娠結局風險有積極意義。

低分子肝素是治療EOSP的常用抗凝藥物，具有保護血管內(nèi)皮細胞、抗血栓等作用，可改善機體血液高凝狀態(tài)，提高纖溶酶原活性，抑制纖維蛋白原生成[32]。低分子肝素還可清除沉積的纖維蛋白原，增加絨毛基底膜通透性，從而為胎盤營養(yǎng)物質(zhì)交換提供有利條件，保障胎兒正常發(fā)育[33]。孫建華等[34]的研究顯示，經(jīng)低分子肝素鈣治療EOSP患者的纖維蛋白原、D-二聚體等凝血指標水平均低于治療前，且其各項凝血指標改善情況均優(yōu)于常規(guī)治療患者。綜上可知，應用低分子肝素治療EOSP的療效較好，治療后患者凝血指標改善。但上述研究也存在局限性，如未將低分子肝素與其他抗凝藥物進行比較，因此無法更好地明確低分子肝素的應用價值。

崔譽文和霍健[35]研究顯示，與單用低分子肝素相比，應用復方丹參注射液聯(lián)合低分子肝素治療EOSP患者的凝血指標改善更顯著。復方丹參注射液是一種中成藥制劑，其中丹參素、丹參酮等成分具有活血散瘀的功效，可調(diào)節(jié)血液高凝狀態(tài)，預防血栓形成，對心肌梗死、腦梗死均具有較好的干預效果[36]。由此可見，低分子肝素與中成藥制劑聯(lián)合應用的療效更佳，隨著中西醫(yī)結合理念的發(fā)展，未來可將中西藥聯(lián)合用于EOSP患者的治療，并進一步探索更多的中藥方劑或中成藥制劑，以提高抗凝治療的療效。

2.4促胎肺成熟治療 妊娠期肺泡Ⅱ型細胞分泌的肺泡表面活性物質(zhì)多在孕22～24周開始合成，孕34～35周分泌量開始增加，而孕34周前胎兒肺泡表面活性物質(zhì)水平較低，故早期終止妊娠后新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生風險較高，威脅新生兒生命安全[37]。因此，給予EOSP患者促胎肺成熟治療對減少新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生尤為必要。類固醇皮質(zhì)激素是EOSP患者促胎肺成熟的常用藥物，可在特異性結合肺泡Ⅱ型細胞受體后，加速蛋白、磷脂類物質(zhì)的生成；類固醇皮質(zhì)激素相關蛋白可促進肺泡Ⅱ型細胞釋放肺表面活性物質(zhì)，促進胎肺成熟；而類固醇皮質(zhì)激素類藥物還可改善肺毛細血管滲透壓，預防肺水腫，從而降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率[38]。

作為治療EOSP首選的類固醇皮質(zhì)激素類藥物，倍他米松和地塞米松均有較好的療效，但使用劑量、療程及方法目前尚存爭議[39]。關于，目前臨床推薦的EOSP患者倍他米松、地塞米松使用劑量方案為：倍他米松肌內(nèi)注射12 mg，24 h后重復1次，共使用2次；地塞米松肌內(nèi)注射6 mg，12 h后重復1次，共使用4次；且兩者均應在分娩前7 d內(nèi)使用，若超出7 d，則需要重復使用[40]。Kim等[41]比較妊娠24周前早產(chǎn)兒單療程與多療程應用倍他米松、地塞米松的療效，結果顯示，單療程應用即可促進胎肺發(fā)育，改善新生兒預后，而多療程應用可能影響胎兒生長發(fā)育，增加新生兒敗血癥的發(fā)生風險。因此，臨床應用倍他米松、地塞米松治療EOSP時，建議采取單療程治療，并在分娩前7 d內(nèi)使用。倍他米松、地塞米松的用藥途徑主要包括口服、肌內(nèi)注射和靜脈滴注等。相關研究指出，對于低頻下降型突發(fā)性耳聾患者，肌內(nèi)注射的用藥效果優(yōu)于口服及靜脈給藥[42]。賀欣然等[43]研究顯示，糖尿病孕婦經(jīng)羊膜腔應用糖皮質(zhì)激素起效更快，對母體影響較小，但需要注意穿刺羊膜腔可能會增加羊水滲漏、感染等并發(fā)癥的發(fā)生風險。因此，目前不推薦ESOP患者采用羊膜腔給藥方案，以避免不良影響，未來仍需探索其他安全、高效的促胎肺成熟藥物的給藥方式。

3 終止妊娠治療

經(jīng)期待藥物療法治療效果不佳的EOSP患者應終止妊娠，且要根據(jù)母體以及胎兒的發(fā)育情況選擇終止妊娠的時機、方式。EOSP治療指南指出，對于接受期待藥物療法治療的EOSP患者，出現(xiàn)以下情況即可考慮終止妊娠：①孕周<24周，且孕產(chǎn)婦病情危重；②孕28～34周，期待療法治療后病情不穩(wěn)定且進一步加重；③孕周>34周，且胎兒發(fā)育情況尚可；④期待療法治療期間發(fā)生腦血管意外、子癇、胎盤早剝等，需在母體狀況穩(wěn)定后24～48 h終止妊娠等[44]。段楊平等[45]研究不同孕周EOSP患者的妊娠時機、妊娠方式及母嬰結局發(fā)現(xiàn)，孕34周終止妊娠EOSP患者的母嬰結局較好，且采用剖宮產(chǎn)方式終止妊娠可降低圍生兒病死率。王麗菊和安曉娜[46]研究表明，剖宮產(chǎn)是EOSP患者常用的終止妊娠方式，與晚發(fā)型子癇前期患者相比，EOSP患者預后不良的發(fā)生風險更高，故應盡早終止妊娠。綜上可知，EOSP患者應首選剖宮產(chǎn)方式終止妊娠，且孕34周終止妊娠可獲得較理想的妊娠結局。另有研究指出，在密切監(jiān)護情況下，EOSP患者可試行陰道分娩，或可更好地改善母嬰結局[47]。但具體終止妊娠方式及妊娠時機的選擇，仍需結合患者實際情況及臨床實際，對于病情相對穩(wěn)定且宮頸成熟度較好的EOSP患者或無剖宮產(chǎn)指征的患者，可考慮先試行陰道分娩，以最大限度改善母嬰結局。

4 小 結

期待藥物療法屬于EOSP保守治療方案，可最大限度延長孕周，終止妊娠可改善新生兒結局，降低圍生兒病死率，但EOSP期待藥物療法中的最佳治療藥物目前尚未明確，且終止妊娠的最佳時機仍需進一步探索。隨著醫(yī)療水平的提升，未來將有更多的新型治療方案與藥物用于EOSP患者的治療，包括調(diào)控基因表達、補充間充質(zhì)干細胞等。因此，在保障安全性的前提下，仍應展開更多大規(guī)模的臨床研究，以明確EOSP患者的最佳治療方案，指導EOSP治療，改善母嬰結局。