郭江波，袁天明

(國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國(guó)家兒童區(qū)域醫(yī)療中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科，杭州 310003)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic ence-phalopathy，HIE)是因圍生期缺氧而導(dǎo)致的新生兒腦損傷，其危險(xiǎn)因素主要包括產(chǎn)婦子癇、臍帶纏繞、肩難產(chǎn)和胎盤早剝等[1-2]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，HIE的發(fā)病率為1‰～8‰，而在資源相對(duì)匱乏的國(guó)家，其發(fā)病率約為26‰[1,3]。新生兒腦損傷可導(dǎo)致一系列永久性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括癲癇、腦癱、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力下降、注意力缺陷多動(dòng)障礙以及行為殘疾等。HIE的診斷及預(yù)后主要依賴于Apgar評(píng)分、臍帶和外周血酸中毒程度、是否需要復(fù)蘇、磁共振成像、振幅整合腦電圖等多方面的綜合分析[2,4]。近年來(lái)，HIE主要通過(guò)亞低溫治療，動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)均已證明亞低溫的神經(jīng)保護(hù)作用及其在提高新生兒生存率和降低神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)方面的有效性，但亞低溫治療的成功率有限，有40%～55%接受低溫治療的新生兒在12～24個(gè)月齡時(shí)死亡或出現(xiàn)中度至重度神經(jīng)發(fā)育障礙[2,5]。因此，亟須探索更多的治療方法，更好地保護(hù)或恢復(fù)缺氧缺血性損傷后的大腦。藥物聯(lián)合亞低溫治療HIE是目前研究的熱點(diǎn)，也取得了一定成果，但藥物的生物利用度和不良反應(yīng)導(dǎo)致臨床對(duì)藥物的選擇及使用受限，因此藥物的選擇、劑量、用藥時(shí)機(jī)、給藥途徑以及輸送藥物平臺(tái)的研究具有重要意義。現(xiàn)就新生兒HIE的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展予以綜述。

1 新生兒HIE的發(fā)病機(jī)制

新生兒HIE最主要的病理生理機(jī)制為大腦組織的缺氧缺血。新生兒HIE主要表現(xiàn)為腦水腫、基底節(jié)及丘腦損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)或腦實(shí)質(zhì)出血、腦梗死等[6]。在分子水平上，缺氧缺血性損傷會(huì)觸發(fā)動(dòng)態(tài)的破壞性生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)會(huì)在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)經(jīng)歷不同的階段，在缺氧缺血后數(shù)分鐘內(nèi)，由于大腦中的氧氣和葡萄糖缺乏導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP能量減少，能量的缺失使鈉離子(Na+)/鉀離子(K+)泵失活，導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基及鈣離子(Ca2+)內(nèi)流增多，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，損傷神經(jīng)細(xì)胞[5,7-8]。滲透失衡使跨質(zhì)膜的離子梯度被破壞，故導(dǎo)致壞死性細(xì)胞凋亡，并釋放促炎因子和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[9]。在缺氧缺血發(fā)生后6～8 h內(nèi)，大腦出現(xiàn)再灌注和氧化代謝部分恢復(fù)，細(xì)胞的線粒體也尚未發(fā)生不可逆性損傷，此時(shí)是新生兒HIE治療的關(guān)鍵時(shí)期，治療不及時(shí)可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)大腦造成永久性傷害[8-10]。總之，缺氧缺血腦損傷的不同階段均由神經(jīng)系統(tǒng)的興奮毒性、炎癥及氧化應(yīng)激的相互作用導(dǎo)致。

1.1神經(jīng)系統(tǒng)的興奮毒性 缺氧缺血后細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的破壞主要由于ATP的減少，能量缺失可導(dǎo)致Na+，K+-ATP酶的功能失活，致Na+在細(xì)胞內(nèi)積聚，細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的Na+積聚使細(xì)胞外的水通過(guò)滲透作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞水腫，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞破裂和死亡[7,11]。此外，細(xì)胞內(nèi)外離子紊亂，導(dǎo)致質(zhì)膜電位無(wú)法維持正常的平衡狀態(tài)，使神經(jīng)元處于長(zhǎng)時(shí)間的去極化狀態(tài)，從而釋放更多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要為谷氨酸鹽[5,12]；谷氨酸鹽能夠刺激大量的Ca2+和Na+進(jìn)入突觸后細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加超過(guò)細(xì)胞的承受能力時(shí)，線粒體內(nèi)的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)將會(huì)打開，使線粒體失去完整性，導(dǎo)致線粒體功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7,13]。而細(xì)胞凋亡產(chǎn)生的碎片又可激活大腦中的巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致促炎因子和活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的分泌增多，ROS可以獨(dú)立于Ca2+超載而使MPTP打開[14]。MPTP打開可以使線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)(這是細(xì)胞內(nèi)凋亡通路的一個(gè)關(guān)鍵步驟)，然后細(xì)胞色素C與凋亡酶激活因子相互作用形成凋亡小體，激活胱天蛋白酶9，最后激活胱天蛋白酶3以酶促方式使細(xì)胞凋亡[5,7,13-14]。

1.2炎癥 當(dāng)缺氧缺血性損傷發(fā)生時(shí)，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞遷移到損傷部位，與星形膠質(zhì)細(xì)胞一起釋放促炎因子，從而破壞血腦屏障，并促進(jìn)外周血白細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)[9,15]，而活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及浸潤(rùn)的單核細(xì)胞和T細(xì)胞可通過(guò)分泌細(xì)胞因子、趨化因子、ROS和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)引起炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子是炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑，促炎因子主要包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素等，這些促炎因子通過(guò)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[16]。有研究表明，血清IL-1β、IL-6和腦脊液IL-1β水平是神經(jīng)發(fā)育異常的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[16-17]，而IL-10、IL-11、IL-13和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等細(xì)胞因子則可減輕炎癥反應(yīng)。此外，炎癥反應(yīng)還會(huì)促進(jìn)ROS(主要包括過(guò)氧化氫和一氧化氮)產(chǎn)生，通過(guò)一系列反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14,18]。相關(guān)研究表明，大腦的炎癥損害在白質(zhì)中比較明顯，主要表現(xiàn)為脫髓鞘、瘢痕形成以及神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體凋亡[9,19]。

1.3氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是由體內(nèi)促氧化劑代謝產(chǎn)物的病理性增多導(dǎo)致，促氧化劑代謝產(chǎn)物通常以具有未配對(duì)電子的ROS形式出現(xiàn)，通過(guò)氧化破壞細(xì)胞成分，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[14]。缺氧缺血損傷可誘導(dǎo)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽增多，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，而Ca2+作為次級(jí)信使在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，可通過(guò)一氧化氮合酶增加一氧化氮自由基的產(chǎn)生，而一氧化氮自由基可驅(qū)動(dòng)促凋亡基因的表達(dá)，引起細(xì)胞凋亡[7,20]。同時(shí)，Ca2+信號(hào)也可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，形成超氧陰離子自由基，超氧陰離子自由基進(jìn)一步與一氧化氮反應(yīng)形成過(guò)氧化亞硝酸離子，且體內(nèi)超氧陰離子自由基還可通過(guò)氧化反應(yīng)形成過(guò)氧化氫[5,20-21]；大腦中正常發(fā)育所需的Fe2+可以通過(guò)Fenton反應(yīng)將過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為氧化性更強(qiáng)的羥基自由基；這些ROS的形成可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)氧化變性、脂質(zhì)和DNA過(guò)氧化、線粒體功能障礙以及凋亡基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[20-21]。ROS還可通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶增加細(xì)胞內(nèi)和核內(nèi)的Ca2+濃度，限制有氧糖代謝，產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致腦缺血微環(huán)境酸中毒，使細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)遭到破壞，導(dǎo)致谷氨酸類興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增多，促進(jìn)細(xì)胞損害和死亡[14,22]。此外，ROS還可直接對(duì)DNA造成損害而引起細(xì)胞死亡。

2 新生兒HIE的診斷

國(guó)內(nèi)外對(duì)于新生兒HIE的診斷略有不同，國(guó)內(nèi)仍參照2004年11月中華醫(yī)學(xué)會(huì)新生兒學(xué)組修訂的標(biāo)準(zhǔn)[23]，但此診斷標(biāo)準(zhǔn)主要適用于足月新生兒HIE的診斷，對(duì)于早產(chǎn)兒HIE的診斷仍需進(jìn)一步完善與探索。

依據(jù)改良的Sarnat診斷標(biāo)準(zhǔn)[24]可將HIE分為輕度、中度和重度，而對(duì)于高?；純?，出生后每小時(shí)均要進(jìn)行評(píng)估，以便于及時(shí)采取有效的治療方案，這對(duì)減輕腦損傷及減少后期并發(fā)癥發(fā)生均具有重要意義。振幅整合腦電圖是目前新生兒腦功能監(jiān)測(cè)最常用的方法，有較高的靈敏度和特異度，可用于新生兒腦病嚴(yán)重程度分級(jí)，也可用于監(jiān)測(cè)治療后患兒大腦的反應(yīng)[25-26]。研究表明，部分長(zhǎng)鏈非編碼RNA在中、重度HIE新生兒全血中表達(dá)異常，而微RNA(microRNA，miRNA/miR)在圍生期窒息和HIE新生兒臍帶血中的表達(dá)均發(fā)生改變，其中miR-374a、miR-376c在中、重度HIE新生兒臍帶血中的表達(dá)減少，該研究結(jié)果使新生兒HIE早期通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷成為可能，但其靈敏度和特異度目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究[27-29]。此外，頭顱CT、磁共振成像檢查對(duì)新生兒中、重度HIE的早期診斷及預(yù)后也有一定參考價(jià)值，與頭顱CT相比，磁共振成像具有較高的空間分辨率和軟組織分辨率，可以清楚判斷顱內(nèi)病變，減少輻射損傷，是目前新生兒HIE首選的影像學(xué)檢查方法[30-31]。

3 新生兒HIE的治療

新生兒HIE的發(fā)病率和病死率均較高，且是引起永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因，因此應(yīng)及早進(jìn)行積極有效的治療，以減輕HIE患兒的腦損傷程度，減少神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。近年來(lái)，亞低溫治療在 HIE患兒的治療中取得了一定進(jìn)展，但亞低溫治療的療效有限，因此應(yīng)考慮采用藥物輔助亞低溫治療。

3.1亞低溫治療 亞低溫治療是目前治療新生兒HIE的主要方法，可顯著降低HIE患兒的病死率及減少相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生，被廣泛應(yīng)用于臨床。由于中、重度HIE可導(dǎo)致大腦性麻痹、行為障礙、癲癇、視力障礙、聽(tīng)力障礙和認(rèn)知功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此亞低溫治療需盡早開始[32]。研究表明，在缺氧后6 h內(nèi)進(jìn)行低溫治療，可顯著降低腦損傷的發(fā)生率[33]。目前常用的亞低溫治療方式主要包括選擇性頭部降溫和全身降溫。據(jù)報(bào)道，選擇性頭部降溫和全身降溫在中、重度HIE患兒中的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32-34]。但選擇性頭部降溫的器械昂貴，對(duì)監(jiān)護(hù)要求較高，維持直腸溫度較困難，可能導(dǎo)致頭皮水腫或頭皮損傷，還會(huì)影響同時(shí)進(jìn)行的腦電圖檢查。而全身降溫要求直腸溫度降至(33.5±0.5) ℃，方法相對(duì)簡(jiǎn)單，更易達(dá)到和控制目標(biāo)溫度，并可同時(shí)行腦電圖檢查。亞低溫治療的時(shí)間通常為72 h，然后進(jìn)行6～12 h的復(fù)溫，對(duì)于復(fù)溫的速度目前尚存在爭(zhēng)議，建議不超過(guò)0.5 ℃/h，通常為0.5 ℃/(1～2) h，復(fù)溫過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)癲癇和臨床腦病，因此建議再次降溫24 h后進(jìn)行復(fù)溫[33,35]。

在亞低溫治療時(shí)，由于腸道缺血缺氧，不建議進(jìn)行喂養(yǎng)，因?yàn)闀?huì)增加腸道負(fù)擔(dān)，造成不可預(yù)知的影響；同時(shí)還應(yīng)避免容量超負(fù)荷以減輕腦水腫的發(fā)生，但不建議常規(guī)使用甘露醇和激素預(yù)防腦水腫；另外，監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和肝腎功能、防止低血糖和高血糖的發(fā)生，對(duì)降低患兒病死率、減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生也至關(guān)重要[36]。臨床對(duì)于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗癲癇藥物的應(yīng)用要慎重，因?yàn)榈腕w溫可影響藥物的正常代謝，在使用抗癲癇藥物的前72 h要監(jiān)測(cè)血藥濃度。苯巴比妥可作為一線抗癲癇用藥，但不可作為足月兒HIE預(yù)防驚厥使用。目前研究表明，亞低溫治療可導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、中度血小板減少和持續(xù)肺動(dòng)脈高壓，但對(duì)于HIE患兒，無(wú)論是否接受亞低溫治療，均會(huì)出現(xiàn)心律失常、貧血、白細(xì)胞減少、低血糖、低血鉀、尿潴留及凝血功能障礙等，因此低溫治療必須在有經(jīng)驗(yàn)及有能力處理相關(guān)并發(fā)癥的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行[37]。

3.2促紅細(xì)胞生成素(erythropietin，EPO)治療 EPO最初被認(rèn)為是介導(dǎo)紅細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，因具有抗炎、抗氧化、抗興奮毒性、抗凋亡、神經(jīng)再生和血管生成等作用，因此在治療HIE中逐漸被關(guān)注[38]。EPO主要由腎臟產(chǎn)生，少量自肝臟產(chǎn)生，但也在大腦中表達(dá)，是正常大腦發(fā)育所必需，EPO主要通過(guò)EPO受體發(fā)出信號(hào)，EPO受體在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)，EPO及其受體可通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡基因與抗凋亡基因之間的平衡，抑制凋亡蛋白酶的活性，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的增殖[5-6,39]。通過(guò)對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，EPO還可通過(guò)增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性、降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[38-39]。有研究隨機(jī)選擇24例接受EPO治療和26例服用安慰劑的HIE新生兒，在出生后6 h內(nèi)給予亞低溫治療72 h，并在第1、2、3、5和 7天時(shí)分別給予1 000 U/kg EPO和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量的EPO聯(lián)合亞低溫治療可減輕患兒腦損傷，且患兒短期運(yùn)動(dòng)能力顯著提高[38]。但也有報(bào)道顯示，外源性EPO可抑制內(nèi)源性EPO的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)正常神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不利影響[6,38]。因此，EPO在新生兒HIE治療中的劑量及治療時(shí)機(jī)尚待進(jìn)一步探討。

3.3褪黑激素治療 褪黑激素用于治療腦損傷，在抗凋亡、抗氧化和抗炎方面發(fā)揮重要作用。體外動(dòng)物模型證實(shí)，褪黑激素對(duì)原始皮質(zhì)神經(jīng)、海馬神經(jīng)和紋狀體神經(jīng)的線粒體凋亡有抑制作用，在孕后期給予低劑量[0.1 mg/(kg·d)]褪黑激素>7 d可減少窒息引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[6,40]。褪黑激素還是一種有效的自由基清除劑和間接的抗氧化劑，可刺激超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、谷胱甘肽還原酶等相關(guān)基因的表達(dá)，減少細(xì)胞和組織的氧化應(yīng)激損傷[40-41]。近年研究表明，褪黑激素可用于新生兒窒息、敗血癥、呼吸窘迫綜合征等，且安全、有效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，其聯(lián)合低溫治療可有效減輕HIE新生兒的氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[6,34,40]。但由于損傷程度和治療方案的不同，很難在動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)間比較褪黑激素的效果，因此臨床上褪黑激素的應(yīng)用劑量及安全性尚待進(jìn)一步探究。

3.4神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元存活和修復(fù)的主要介質(zhì)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3/4等。有研究表明，大腦損傷后神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)上調(diào)，在HIE患兒的臍帶血漿中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平升高，且腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子源于大腦中的神經(jīng)再生過(guò)程[5,41]，表明損傷后的內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子上調(diào)可能不足以完全恢復(fù)神經(jīng)功能，而外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以增強(qiáng)其修復(fù)作用。有研究報(bào)道，與注射安慰劑的大鼠相比，向缺氧缺血性新生大鼠尾靜脈注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子β亞基可以減少海馬的細(xì)胞凋亡，給予出生7 d的新生大鼠的腦室內(nèi)注射腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子進(jìn)行預(yù)處理，可以減少海馬組織、皮質(zhì)和紋狀體的損傷，并改善記憶空間，表明腦室內(nèi)注射腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)HIE大鼠模型具有神經(jīng)保護(hù)作用[5，42]。但由于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分子量較大，很難通過(guò)血腦屏障，且半衰期短，因此臨床試驗(yàn)進(jìn)展困難，其臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

3.5成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)治療 FGF主要通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、分化、遷移及軸突延伸，因此對(duì)生物體神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，向新生大鼠HIE模型的紋狀體內(nèi)注射FGF1可減輕其腦容量的損失，并減少HIE引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死，同時(shí)FGF1的強(qiáng)制表達(dá)減少了胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9的激活，增加了X連鎖凋亡抑制劑的表達(dá)；此外，在HIE發(fā)生后，通過(guò)腹膜內(nèi)注射FGF2可有效減小HIE新生大鼠的腦梗死體積[5]。以上研究均證明了FGF的神經(jīng)保護(hù)作用，但目前其仍處于動(dòng)物模型研究階段，有待進(jìn)一步研究。

3.6其他治療 稀有氣體氙氣和干細(xì)胞在新生兒HIE中也具有神經(jīng)保護(hù)作用。氙氣是一種惰性麻醉氣體，研究表明，氙氣對(duì)HIE大鼠有神經(jīng)保護(hù)作用，可上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡和大腦損傷，同時(shí)可維持腦動(dòng)脈壓、平均動(dòng)脈壓、腦灌注壓以及大腦供血和供氧[43]。此外，氙氣還可產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子-1α，下調(diào)EPO效應(yīng)器和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子效應(yīng)器，提供腎臟保護(hù)作用，防止缺血再灌注損傷[41，43]，但目前其仍處于研究階段，療效及安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，暫未在臨床應(yīng)用。目前，干細(xì)胞移植治療已被證明可促進(jìn)成人缺血性腦卒中患者大腦功能的恢復(fù)，這使干細(xì)胞治療應(yīng)用于HIE成為可能[44]。由于自體臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞具有取材容易、低免疫源性和潛在神經(jīng)再生屬性等優(yōu)勢(shì)，因此對(duì)其研究較多且已取得了一定成果，但自體臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的輸注方式、輸注劑量、輸注時(shí)間及輸注后的效果等仍有待進(jìn)一步研究[44-45]。

4 小 結(jié)

圍生期窒息導(dǎo)致的新生兒HIE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且病變部位具有選擇特異性，這決定了單一治療的局限性和綜合治療的必要性。目前，對(duì)于新生兒HIE尚無(wú)統(tǒng)一、有效的治療方法。亞低溫治療可有效降低中、重度HIE患兒的病死率和減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生，但成功率有限。因此，研發(fā)新的藥物并聯(lián)合其他治療方法更好地保護(hù)或恢復(fù)缺氧缺血性損傷后的大腦非常必要。但藥物的作用機(jī)制、給藥途徑、劑量、給藥時(shí)機(jī)以及相關(guān)藥物的生物利用度和不良反應(yīng)均有待進(jìn)一步深入研究。