徐杰，史陽(yáng)陽(yáng)，孫凱

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，南京 210029)

門脈性肺動(dòng)脈高壓(portal pulmonary hypertension，PPHTN)是門靜脈高壓患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力增高，伴或不伴有肝臟疾病的統(tǒng)稱。第六屆世界肺動(dòng)脈高壓研討會(huì)專家工作組建議，將PPHTN血流動(dòng)力學(xué)定義為同時(shí)存在平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure，MPAP)>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、肺毛細(xì)血管楔壓≤5 mmHg和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)≥3 Wood，且已排除可能由于心排血量或肺毛細(xì)血管楔壓升高導(dǎo)致的MPAP升高[1]。有研究表明，MPAP輕度升高(21～24 mmHg)患者也可出現(xiàn)明顯運(yùn)動(dòng)受限，故建議對(duì)MPAP輕度升高患者進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)[2]。PPHTN的病因既包括肝硬化、肝結(jié)節(jié)等肝內(nèi)病因，也包括肝外門靜脈阻塞、膽管閉鎖、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血吸蟲感染等肝外病因。PPHTN的發(fā)病率為 0.85/100萬(wàn)，5年生存率僅為35%，與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及家族性肺動(dòng)脈高壓患者相比，PPHTN患者的預(yù)后更差[3]。目前，針對(duì)PPHTN的血管活性介質(zhì)失調(diào)，內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類似物、磷酸二酯酶5抑制劑及鳥苷酸環(huán)化酶激活劑已廣泛應(yīng)用于臨床，可改善患者氧合功能并維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。近年，通過(guò)擴(kuò)血管藥物改善重癥PPHTN患者的MPAP并通過(guò)肝移植治療達(dá)到長(zhǎng)期獲益甚至逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈壓的相關(guān)研究迅速開展，但術(shù)中及術(shù)后的高病死率仍不能忽視?，F(xiàn)就PPHTN發(fā)病機(jī)制及治療的最新研究進(jìn)展予以綜述。

1 PPHTN的發(fā)病機(jī)制

1.1高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài) 與非肝硬化患者相比，肝硬化患者的體循環(huán)阻力更低，心排血量更高[4]。原因可能為：肝硬化和門靜脈高壓導(dǎo)致的交感神經(jīng)張力和循環(huán)中兒茶酚胺增加、門靜脈吻合引起的靜脈回流增加以及由于門體分流和細(xì)菌移位導(dǎo)致的血液中擴(kuò)張血管成分增加，均可引起內(nèi)臟小動(dòng)脈血管擴(kuò)張、全身血管阻力降低，進(jìn)而導(dǎo)致血液高動(dòng)力循環(huán)[5]。高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)作用于呼吸系統(tǒng)，導(dǎo)致較大的剪切力直接作用于血管內(nèi)膜，引起血管內(nèi)皮損傷。肝硬化并不是全身性的高動(dòng)力循環(huán)，而是與失調(diào)的內(nèi)臟血管舒張及門體分流有關(guān)，在誘導(dǎo)高心排血量的同時(shí)，還可引起其他內(nèi)臟血管的代償性收縮[6]。

1.2血管活性介質(zhì)失調(diào) 在PPHTN的發(fā)展過(guò)程中，肝臟和肺血管平滑肌均可分泌調(diào)節(jié)血管收縮和擴(kuò)張的介質(zhì)，以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，具有收縮血管作用的內(nèi)皮素-1、血栓素A2、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6等介質(zhì)的表達(dá)均上調(diào)，而具有擴(kuò)張血管作用的一氧化氮和前列環(huán)素[又稱前列腺素(prostaglin，PG)I2]的表達(dá)均下調(diào)[7]。內(nèi)皮素-1/一氧化氮比例失調(diào)，導(dǎo)致肝硬化伴難治性腹水PPHTN患者的內(nèi)皮素-1水平顯著升高[8]。內(nèi)皮素-1的作用取決于受體細(xì)胞的類型和受體在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的分布。內(nèi)皮素-1與平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B2受體結(jié)合可引起血管收縮，與內(nèi)皮中的內(nèi)皮素B1受體結(jié)合則可導(dǎo)致血管舒張并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮和PGI2，而肺血管平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素B受體在肺血管張力調(diào)節(jié)中起主要作用[9]。PGI2作為血管擴(kuò)張劑，具有抗血管收縮及抗血管增殖的作用。研究發(fā)現(xiàn)，部分肺動(dòng)脈高壓患者尿液中的2,3-二氫-6-酮-前列腺素F1(一種PGI2的代謝產(chǎn)物)水平降低，而11-脫氫-血栓素B2(一種血栓素A2代謝物)水平升高，表明在肺高壓患者血液中血栓素A2的分泌增加，同時(shí)PGI2的生成受到抑制[10]。血栓素A2除了可刺激血小板活化和血小板聚集外，還是已知的強(qiáng)效血管收縮劑，在組織損傷時(shí)被激活并發(fā)揮作用。另外，花生四烯酸類代謝產(chǎn)物15-羥基二十碳四烯酸在組織缺氧期間產(chǎn)生，并參與肺動(dòng)脈平滑肌重塑，對(duì)于保護(hù)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡至關(guān)重要，因此沉默信息調(diào)節(jié)因子1通路可能成為肺動(dòng)脈高壓治療的新策略[11]。

1.3遺傳變異 PPHTN的基因遺傳變異主要包括雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)9以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β家族的多種基因多態(tài)性。DuBrock等[12]通過(guò)對(duì)190例等待肝移植的成年人的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性的PVR更高、終末期肝病模型評(píng)分更低，更易患自身免疫性肝病，且在年輕人群中，女性患者的生存率更高。既往研究發(fā)現(xiàn)，PPHTN與細(xì)胞色素P450家族19A1中的rs7175922單核苷酸多態(tài)性相關(guān)，通過(guò)多中心病例對(duì)照試驗(yàn)檢測(cè)患者血及尿液中的雌激素代謝物濃度，證實(shí)細(xì)胞色素P450的遺傳變異和雌激素代謝物的變化均與PPHTN顯著相關(guān)[13]。BMP9是PPHTN的特異性生物標(biāo)志物，BMP9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺失可能導(dǎo)致或加劇嚙齒動(dòng)物模型的肺動(dòng)脈高壓[14]。一項(xiàng)基于PPHTN患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，失代償肝硬化患者血漿BMP9和BMP10水平均降低，導(dǎo)致循環(huán)血液中BMP活性降低，且BMP9、BMP10水平降低以及可溶性內(nèi)皮細(xì)胞因子水平升高均與PPHTN顯著相關(guān)，提示補(bǔ)充BMP可能是治療PPHTN的另一種策略[15]。另外，TGF-β家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常也與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)，研究證實(shí)，TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是血吸蟲誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的必要條件，但TGF-β是否是PPHTN發(fā)展的重要介質(zhì)還有待進(jìn)一步研究[16]。

1.4高炎癥反應(yīng) 由于門靜脈高壓、肝功能受損、腸道菌群的增殖移位以及腸壁通透性增加等因素，導(dǎo)致來(lái)自門靜脈系統(tǒng)的大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)通過(guò)“肝臟逃避機(jī)制”直接作用于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞[7]。與肝硬化患者相比，PPHTN患者的血清內(nèi)皮素-1和IL-6水平均顯著升高，而兩者腫瘤壞死因子-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。且隨著肝硬化病情加重，患者血清C反應(yīng)蛋白水平也顯著升高[18]。另外，通過(guò)大鼠模型發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈血管內(nèi)單核細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞譜系也存在密切關(guān)聯(lián)[19]。

1.5其他因素 PPHTN與潛在的自身免疫性肝病呈正相關(guān)，而與丙型肝炎病毒感染呈負(fù)相關(guān)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，血吸蟲感染也與PPHTN的發(fā)病顯著相關(guān)，寄生蟲卵不僅可引起肺血管簡(jiǎn)單的機(jī)械阻塞，其周圍肉芽腫的形成還可導(dǎo)致PPHTN患者體內(nèi)細(xì)胞因子和IL-6水平顯著升高[16]?？傊邉?dòng)力循環(huán)狀態(tài)、血管活性介質(zhì)失調(diào)或原位血栓形成引起的PVR增加，導(dǎo)致肺血管重塑，是PPHTN的典型特征。自身免疫、病毒感染以及寄生蟲感染等因素均可能在PPHTN的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[7]。

2 PPHTN治療

2.1一般支持治療 吸氧可以降低患者PVR，但需要注意的是，嚴(yán)重低氧血癥是PPHTN的罕見并發(fā)癥，因此應(yīng)在排除導(dǎo)致低氧血癥的其他病因后常規(guī)低流量吸氧。由于PPHTN患者存在肝功能異常導(dǎo)致的凝血功能障礙及門靜脈高壓引起的靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議PPHTN患者常規(guī)使用抗凝藥物[21]。門靜脈高壓患者常伴有明顯的水鈉潴留，適當(dāng)?shù)睦騽┯兄诰徑饣颊叩母邉?dòng)力循環(huán)狀態(tài)，減少肺部損傷[22]。對(duì)于肝硬化晚期失代償患者，β受體阻滯劑常被作為一線藥物，以防止食管胃底靜脈曲張的進(jìn)一步發(fā)展，但停用β受體阻滯劑，中度至重度PPHTN患者的6 min步行距離及心排血量均顯著增加，因此并不推薦中度至重度PPHTN患者使用β受體阻滯劑，可用結(jié)扎胃底靜脈等方式代替[23]。鈣離子拮抗劑通常用于對(duì)藥物反應(yīng)陽(yáng)性的患者，但僅有約1.3%的患者出現(xiàn)藥物反應(yīng)陽(yáng)性，且由于鈣離子拮抗劑存在水鈉潴留、右心室功能減退以及門靜脈壓力升高等風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡量避免給予PPHTN患者鈣離子拮抗劑[24]。

2.2內(nèi)皮素受體拮抗劑治療

2.2.1波生坦 波生坦作為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有較好的有效性及安全性，尤其對(duì)于Child-Pugh分級(jí)B級(jí)PPHTN患者的PVR改善效果更顯著[25]。在不同研究中，使用波生坦后PPHTN患者的肝功能損害程度存在差異，因此在臨床工作中波生坦的肝臟損傷也不容忽視。目前已經(jīng)在糖磺基轉(zhuǎn)移酶3和糖磺基轉(zhuǎn)移酶13基因組中鑒定出2個(gè)基因多態(tài)性與波生坦誘導(dǎo)的肝臟損傷顯著相關(guān)，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的肝功能損害[26]。

2.2.2安立生坦 安立生坦作為選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑亦可顯著改善患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[27]。有研究證實(shí)，與波生坦相比，安立生坦具有更低的肝毒性和更長(zhǎng)的半衰期，但安立生坦有較高的水鈉潴留和外周水腫的風(fēng)險(xiǎn)；在使用安立生坦治療過(guò)程中，約8%的患者會(huì)出現(xiàn)水腫，約57%的患者因藥物不良反應(yīng)停用安立生坦[28]。對(duì)于不能耐受波生坦的患者，可考慮安立生坦替代治療，對(duì)于伴有多種并發(fā)癥的患者，可考慮波生坦與安立生坦以較低劑量聯(lián)合治療[29]。

2.2.3馬西替坦 馬西替坦作為新型的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，與內(nèi)皮素受體結(jié)合的時(shí)間更長(zhǎng)，具有更高的組織親和力。馬西替坦的不良反應(yīng)主要包括外周性水腫、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛和貧血等，未見肝酶水平升高[30]。一項(xiàng)針對(duì)PPHTN患者使用馬西替坦的藥動(dòng)學(xué)研究證實(shí)，對(duì)于肝腎功能損害的PPHTN患者，不需要調(diào)整藥物劑量[31]。由于缺乏對(duì)PPHTN患者的針對(duì)性研究，因此馬西替坦是否是最佳的內(nèi)皮素受體拮抗劑目前尚不清楚。

2.3PGI2及PGI2類似物治療 PGI2水平降低在PPHTN患者的病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，可通過(guò)靜脈持續(xù)輸注依前列醇、皮下注射曲前列環(huán)素、口服貝拉前列腺素和吸入伊洛前列素等方式補(bǔ)充PGI2。依前列醇是一種有效的肺血管擴(kuò)張劑，具有抗平滑肌細(xì)胞增殖和抗血小板聚集作用，同時(shí)也可調(diào)節(jié)血管重塑，長(zhǎng)期使用依前列醇可顯著改善中度至重度PPHTN患者的血流動(dòng)力學(xué)[32]。雖然依前列醇可明顯改善PPHTN患者血流動(dòng)力學(xué)和生存率，但由于其半衰期短(僅3～5 min)，且需要通過(guò)中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)靜脈輸注，患者易出現(xiàn)導(dǎo)管置入出血、敗血癥和靜脈血栓栓塞等風(fēng)險(xiǎn)，因此依前列醇治療僅用于患有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)紊亂的患者或作為肝移植患者快速達(dá)到全身麻醉和移植手術(shù)基本條件的“過(guò)渡治療”[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，約45%的PPHTN患者在治療中會(huì)發(fā)生脾功能亢進(jìn)，停藥后癥狀緩解或消失，因此應(yīng)密切觀察患者的血紅蛋白水平和脾臟大小[33]。目前吸入伊洛前列素和皮下注射曲前列環(huán)素是治療PPHTN的新方向，吸入伊洛前列素能夠快速產(chǎn)生特異性肺血管舒張作用而不改變肝臟血流動(dòng)力學(xué)，且長(zhǎng)期使用可以持續(xù)改善呼吸癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量[34]。而皮下注射曲前列環(huán)素同樣可顯著改善中度至重度PPHTN患者的肺動(dòng)脈壓和PVR，且最終成功通過(guò)肝移植脫離藥物治療[35]。盡管用法不同，且不良反應(yīng)較多，但患者仍能通過(guò)PGI2及PGI2類似物達(dá)到臨床獲益。

2.4磷酸二酯酶5抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶激活劑治療 磷酸二酯酶5抑制劑(如雙嘧達(dá)莫、他達(dá)拉非和西地那非)可減少環(huán)鳥苷酸的分解，從而增加一氧化氮誘導(dǎo)的肺循環(huán)血管平滑肌舒張作用，且無(wú)肝臟毒性。由于西地那非可顯著改善PPHTN患者的血流動(dòng)力學(xué)，因此已被作為PPHTN的一線治療藥物，且對(duì)于重度PPHTN患者同樣有效[36]。目前臨床主要將西地那非與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，但研究表明，波生坦聯(lián)合西地那非的療效并不優(yōu)于西地那非單藥治療[37]。西地那非聯(lián)合馬西替坦治療對(duì)藥物反應(yīng)較差PPHTN患者的血流動(dòng)力學(xué)改善更顯著[38]。然而，上述研究均基于等待肝移植的患者，可能影響大部分患者對(duì)藥物療效的評(píng)價(jià)。鳥苷酸環(huán)化酶激活劑利奧西呱主要通過(guò)催化環(huán)鳥苷酸的合成，介導(dǎo)一氧化氮引起血管舒張。目前已經(jīng)證實(shí)，利奧西呱可顯著改善PPHTN患者的6 min步行距離，相關(guān)并發(fā)癥主要包括外周性水腫、頭痛、鼻咽炎、貧血以及咳嗽等，嚴(yán)重肝功能損害(Child-Pugh分級(jí)C級(jí))以及低血壓患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用鳥苷酸環(huán)化酶激活劑[39]。

2.5肝移植 肝移植能否作為PPHTN患者的最佳治療方案目前尚存在爭(zhēng)議，而爭(zhēng)議的核心為肝移植的高病死率。有研究證實(shí)，MPAP>50 mmHg的PPHTN患者的肝移植病死率為100%，而MPAP為35～50 mmHg的PPHNT患者的病死率約為50%[40]。2016年肝移植協(xié)會(huì)指南建議，所有MPAP>35 mmHg的患者均必須接受藥物靶向治療，以降低MPAP和PVR[24]。如果MPAP<35 mmHg或MPAP為35～50 mmHg、3 Wood35 mmHg患者施行肝移植仍是安全的，故不應(yīng)將這類患者納入排除范圍[41]。

對(duì)于術(shù)前及術(shù)中患者，有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)均非常重要。在術(shù)前，對(duì)于MPAP>50 mmHg或PVR>4 Wood的患者均應(yīng)延期手術(shù)，待進(jìn)一步優(yōu)化藥物治療后依據(jù)患者病情再?zèng)Q定下一步治療方案。此外，術(shù)前評(píng)估時(shí)未發(fā)生PPHTN，并不能排除在等待肝移植過(guò)程中發(fā)生獲得性肺動(dòng)脈高壓。術(shù)中夾閉下腔靜脈以及術(shù)后血液再灌注均可導(dǎo)致患者的MPAP急劇升高，并最終導(dǎo)致右心衰竭[42]。肝移植患者的血流動(dòng)力學(xué)常存在較大波動(dòng)，因此術(shù)中麻醉管理是一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，靜脈旁路可以幫助維持患者前負(fù)荷并防止血流動(dòng)力學(xué)的大幅波動(dòng)。同時(shí)，在手術(shù)過(guò)程中應(yīng)繼續(xù)使用控制肺動(dòng)脈高壓藥物，特別是靜脈注射PG，可避免肺動(dòng)脈壓力反彈，術(shù)前口服的磷酸二酯酶5抑制劑可以用吸入的一氧化氮代替。對(duì)于圍手術(shù)期出現(xiàn)右心衰竭的患者，多巴酚丁胺和米力農(nóng)更為適用；由于低劑量去甲腎上腺素的肺血管收縮作用較弱，因此血管升壓素作為術(shù)中升壓更為恰當(dāng)[43]。

Verma等[44]對(duì)28例肝移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，12例患者在肝移植后5年內(nèi)死亡，其中10例患者在肝移植后6個(gè)月內(nèi)死亡；術(shù)前接受藥物治療的5例輕度至中度PPHTN患者術(shù)后5年均存活，術(shù)前接受藥物輔助治療的2例重度PPHTN患者在肝移植1年內(nèi)死亡。因此，PPHTN是否是肝移植的適應(yīng)證仍存在爭(zhēng)議。另外，一項(xiàng)納入16例肝移植患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前MPAP>35 mmHg且采用積極的藥物治療的11例患者術(shù)后1年仍然存活，其中7例患者可于術(shù)后終止藥物治療[45]。目前分析認(rèn)為，盡管肺動(dòng)脈高壓擴(kuò)血管治療聯(lián)合肝移植可顯著改善PPHTN和失代償性肝硬化患者的預(yù)后，但由于上述研究均基于接受肝移植的患者，即已排除血流動(dòng)力學(xué)無(wú)法改善或在等待移植時(shí)間內(nèi)死亡的患者，因此術(shù)后肺動(dòng)脈壓正?；颊叩谋壤粐?yán)重高估[46]。通過(guò)危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，患者的預(yù)后主要與肝硬化的嚴(yán)重程度及心臟功能有關(guān)[47]。另一項(xiàng)針對(duì)335例PPHTN患者的回顧性分析證實(shí)，PPHTN和高肺動(dòng)脈壓均與肝功能儲(chǔ)備程度無(wú)關(guān)[48]。

3 小 結(jié)

PPHTN是門靜脈高壓患者嚴(yán)重的并發(fā)癥，對(duì)環(huán)境因素、雌激素通路、BMP9通路和TGF-β通路的研究可以為其臨床藥物的研發(fā)提供新思路。目前，關(guān)于擴(kuò)血管藥物的有效性、安全性的研究主要集中于慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓方面，針對(duì)PPHTN的藥物研究較少。內(nèi)皮素受體拮抗劑、PGI2及PGI2類似物和磷酸二酯酶5抑制劑均可使患者長(zhǎng)期獲益，但對(duì)于不同病情嚴(yán)重程度的患者，藥物類型的選擇仍未達(dá)成臨床共識(shí)。擴(kuò)血管藥物聯(lián)合肝移植可使患者的MPAP逆轉(zhuǎn)甚至脫離藥物治療，但目前這一觀點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議，需要更具體的病理研究支持。對(duì)于診斷明確的重度PPHTN患者，應(yīng)充分評(píng)估其血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，謹(jǐn)慎選擇患者的手術(shù)方式，同時(shí)安排術(shù)后6個(gè)月的密切隨訪。目前藥物研發(fā)迅速，但肝移植能否作為重度PPHTN患者的最佳治療方案仍有待進(jìn)一步研究。