向玲玲 ，吳晶濤，郜言坤 ，羅先富，朱慶強(qiáng)，田彤彤

1. 大連醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，遼寧 大連 116044；

2. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院江蘇省蘇北人民醫(yī)院影像科，江蘇 揚(yáng)州 225001

小腎腫瘤指腫瘤直徑≤4 cm的腎臟腫瘤［1］，臨床上一般將腎癌的生物學(xué)特性、治療方案及預(yù)后判斷作為依據(jù)，以制定小腎腫瘤體積的界定標(biāo)準(zhǔn)，歐洲泌尿協(xié)會（European Association of Urology，EAU）將腫瘤直徑≤4 cm的腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）定義為小腎癌［2］，其大多為進(jìn)展緩慢，且轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)率極低的早期局限性腎癌（T1a期），臨床常推薦行保留腎單位術(shù)（nephron sparing surgery，NSS），因此4 cm常作為小腎腫瘤體積的界定標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展、普及，小腎腫瘤檢出率呈逐年上升趨勢，但由于腫瘤體積小，缺乏典型影像學(xué)征象，常規(guī)影像學(xué)診斷方法對小腎腫瘤良惡性的鑒別診斷價值有限。據(jù)報道，20%～30%的小腎腫瘤為良性［3］，以血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）最常見，但其中的乏脂肪腎AML（fatpoor renal AML，fpAML）因不含或僅含少量脂肪成分，與小腎癌影像學(xué)特征表現(xiàn)類似，臨床影像工作中常難以鑒別，術(shù)前小腎癌和fpAML的誤診率高達(dá)1.7%～22.0%［4］，因此小腎腫瘤準(zhǔn)確的術(shù)前定性診斷對臨床治療方案的選擇具有重要意義，可以極大程度地避免不必要的手術(shù)。影像組學(xué)是一種新興計算機(jī)輔助診斷技術(shù)，目前主要是應(yīng)用計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）紋理分析技術(shù)［5］或僅基于單期CT掃描圖像和二維病灶提取影像組學(xué)特征［6-7］。本研究旨在基于多期相CT增強(qiáng)掃描構(gòu)建全腫瘤分析的影像組學(xué)模型，以鑒別小腎癌與fpAML，并比較各期的鑒別效能。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并分析2012年7月—2019年12月?lián)P州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院江蘇省蘇北人民醫(yī)院收治的125例直徑≤4 cm的腎臟腫瘤患者的CT圖像。術(shù)后病理學(xué)檢查診斷為小腎癌80例（包括腎透明細(xì)胞癌49例、乳頭狀腎細(xì)胞癌19例、嫌色細(xì)胞癌12例），其中男性55例，女性25例，年齡27～80歲，平均（58.3±12.1）歲，腫瘤大小為1.0～4.0 cm，平均（2.64±0.81）cm。fpAML 45例，其中男性9例，女性36例，年齡31～76歲，平均（54.4±12.0）歲，腫瘤大小0.9～3.9 cm，平均（2.47±1.23）cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為fpAML或RCC；② 術(shù)前均接受3期增強(qiáng)CT掃描（皮髓質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期、排泄期）；③ 腫瘤直徑≤4 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：① CT圖像上有明顯偽影；② 腫瘤直徑＞4 cm；③ 以囊性為主的腫瘤；④ 病灶存在肉眼可見脂肪或鈣化成分。

1.2 圖像采集

采用美國GE公司Optima CT660、LightSpeed VCT CT99、Discovery CT750 HD等64排螺旋CT機(jī)。掃描參數(shù)：管電壓為120 kV，管電流為250～300 mA，掃描層厚及層間距均為5 mm，螺距0.895。增強(qiáng)掃描經(jīng)肘前靜脈注射80 mL非離子型造影劑碘海醇（350 mgI/mL），流速3.2 mL/s。腎皮髓質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期及排泄期掃描時間分別為注射對比劑后25～35、60～100及180 s。

1.3 影像組學(xué)方法

1.3.1 圖像分割

將納入患者的CT增強(qiáng)圖像從影像歸檔和通信系統(tǒng)（Picture Archiving and Communication System，PACS）以DICOM格式導(dǎo)入Darwin智能科研平臺（北京醫(yī)準(zhǔn)智能科技有限公司）。所有圖像層厚為5 mm，采用人工手動分割，由2名放射科醫(yī)師（分別具有2年、12年腹部影像學(xué)工作經(jīng)驗(yàn)）沿病灶邊緣內(nèi)側(cè)1～2 mm逐層手工勾畫三維感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。首先在皮髓質(zhì)期確定病灶的三維ROI，再以皮髓質(zhì)期圖像為參考，將其略微調(diào)整后在實(shí)質(zhì)期、排泄期圖像獲得病灶的ROI（圖1）。

圖1 Darwin智能科研平臺勾畫三維ROI示意圖

1.3.2 多期增強(qiáng)CT影像組學(xué)特征提取

將已標(biāo)記影像按照3∶1的比例劃分訓(xùn)練集（93例）與測試集（32例）。使用標(biāo)準(zhǔn)化方法（將每一維度特征減去均值再除以方差，使之均值為0，方差為1）對特征進(jìn)行預(yù)處理后，利用Darwin平臺從訓(xùn)練集中提取特征，并在獨(dú)立測試集中進(jìn)行驗(yàn)證以減少過度擬合。提取的特征包括7種類型：一階特征、形狀特征（3D）、灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）、灰度游程矩陣特征（gray level run length matrix，GLRLM）、鄰域灰度差分矩陣（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）和灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）。

1.3.3 特征篩選及構(gòu)建影像組學(xué)預(yù)測模型

本研究依次采用迭代篩選特征（Wrapper式）、最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸模型（Embedded式）進(jìn)行特征降維，剔除不相關(guān)或冗余特征，最終篩選出對鑒別小腎癌與fpAML最有價值的特征子集。利用篩選出來的特征，分別結(jié)合支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、邏輯回歸（logistic regression，LR）分類器對預(yù)測模型進(jìn)行訓(xùn)練，并在獨(dú)立測試集中進(jìn)行驗(yàn)證。其中SVM分類器核函數(shù)為線性核函數(shù)和徑向基函數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究對象一般資料比較

小腎癌組和fpAML組性別差異有統(tǒng)計學(xué)意義，（χ2＝27.394，P=0.00）比較發(fā)現(xiàn)fpAML好發(fā)于女性；年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 影像組學(xué)特征分析

對3期CT增強(qiáng)圖像進(jìn)行多種濾波處理（包括對數(shù)、平方、平方根、指數(shù)、梯度、小波變換操作），共提取特征1 223個，采用迭代剔除、LASSO回歸模型篩選，最終篩選出91個特征（表1）。

表1 最優(yōu)影像組學(xué)特征子集

2.3 影像組學(xué)預(yù)測模型的構(gòu)建與評估

分別結(jié)合SVM、LR分類器對3期CT增強(qiáng)掃描最優(yōu)特征參數(shù)構(gòu)建影像組學(xué)模型，繪制ROC曲線（圖2），并計算AUC、特異度、靈敏度和準(zhǔn)確度，以評價SVM模型與LR模型對小腎癌與fpAML鑒別診斷效能。結(jié)果表明，基于皮髓質(zhì)期構(gòu)建的SVM、LR模型均具有較好的鑒別效能，其中SVM模型優(yōu)于LR模型；基于實(shí)質(zhì)期、排泄期構(gòu)建的SVM、LR模型對小腎癌與fpAML具有一定的鑒別效能。綜合3期比較發(fā)現(xiàn)皮髓質(zhì)期為鑒別小腎癌與fpAML的優(yōu)勢期相，其中SVM模型鑒別效能優(yōu)于LR模型（表2）。

圖2 3期增強(qiáng)CT構(gòu)建SVM、LR模型鑒別小腎癌與fpAML的ROC曲線（A為訓(xùn)練集，B為測試集）

表2 影像組學(xué)SVM、LR模型性能比較

3 討 論

臨床影像工作中，小腎腫瘤的鑒別主要依靠CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃和增強(qiáng)圖像上腫瘤的CT值、成分（出血、壞死、鈣化）、強(qiáng)化方式，以及與周圍正常組織的關(guān)系（包膜、角度）對兩者加以鑒別［8-9］，但定性分析極易受到影像工作者的主觀判斷影響。影像組學(xué)利用高級數(shù)據(jù)模型算法可對病灶中肉眼難以觀察的異質(zhì)改變進(jìn)行全面、定量的分析，已經(jīng)在疾病的定性診斷、腫瘤惡性程度判斷、腫瘤療效評估和預(yù)后預(yù)測中取得突破性進(jìn)展［10］。目前，多篇文獻(xiàn)提出紋理分析技術(shù)及影像組學(xué)模型對腎癌與fpAML有較好的鑒別效能，You等［11］對小腎腫瘤的4期CT增強(qiáng)圖像進(jìn)行定量紋理分析，使用SVM分類器，篩選出5個對腎透明細(xì)胞癌與fpAML具有顯著鑒別能力的紋理特征，所選特征參數(shù)的最大AUC值為0.85，但利用傳統(tǒng)紋理分析技術(shù)所提取的特征數(shù)量極其有限；Lee等［6］每次僅利用一種特征降維方式對單相CT增強(qiáng)圖像提取紋理特征，導(dǎo)致其獲得較低AUC值。Feng等［7］基于58例患者的3期CT增強(qiáng)掃描圖像提取紋理特征，通過兩種降維算法（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)和支持向量機(jī)遞歸特征消除）先后對特征進(jìn)行選擇，并結(jié)合SVM分類器構(gòu)建的分類模型以鑒別不同亞型小腎癌與fpAML，最終獲得AUC值為0.955，該模型雖獲得較高的AUC值，但是僅選取腫瘤最大截面的單張軸位圖像勾畫二維ROI進(jìn)行紋理分析，所提取的紋理信息僅能反映該層面ROI的生理異質(zhì)性，所包含的腫瘤信息不全面，對全腫瘤的鑒別價值可能有限。

與上述研究不同，本文是針對直徑≤4 cm的腎臟腫塊，這類腫塊體積較小、生長緩慢，沒有較大腎癌容易壞死、強(qiáng)化明顯等特點(diǎn)，在常規(guī)CT和MRI圖像分析中缺乏特征性表現(xiàn)，因此對小腎腫瘤的高效鑒別比腎臟較大腫瘤之間的鑒別更具有臨床意義。此外，本研究通過容積提取整個腫瘤的紋理信息，可更加準(zhǔn)確真實(shí)地反映該腫瘤組織整體的特征。H?tker等［12］指出全腫瘤分析在評價腫瘤異質(zhì)性方面優(yōu)于二維分析。本研究先后使用Wrapper式與Embedded式特征算法對所提取特征降維，最終分別選取皮髓質(zhì)期39個、實(shí)質(zhì)期25個與排泄期27個特征構(gòu)建影像組學(xué)模型，獲得最佳AUC值，這與楊熠等［13］研究結(jié)果一致，鑒別腎癌與fpAML時使用大小為30～40的特征子集時可獲得最高準(zhǔn)確度。本研究結(jié)果顯示，腎臟皮髓質(zhì)期的影像組學(xué)特征對小腎癌與fpAML的鑒別效能優(yōu)于實(shí)質(zhì)期與排泄期，且SVM模型優(yōu)于LR模型，SVM模型的AUC值均在0.825以上，準(zhǔn)確度也在0.875以上，優(yōu)于Lee等［6］僅基于排泄期圖像的影像組學(xué)分析結(jié)果。這可能與小腎癌多為富血供腫瘤，其皮髓質(zhì)期強(qiáng)化程度明顯高于fpAML，與其余兩期比較兩者之間的強(qiáng)化差異更加明顯有關(guān)，可見皮髓質(zhì)期蘊(yùn)含更多的影像組學(xué)紋理信息。此外，小腎腫瘤與特征之間可能存在非線性關(guān)系，而SVM模型與LR模型均為線性模型，但本研究中的SVM模型均采用兩種核函數(shù)解決非線性問題，因此SVM模型鑒別效能優(yōu)于LR模型。本研究表明，基于各時相CT圖像提取的影像組學(xué)特征，以所建立的SVM、LR模型量化人眼無法辨別的組織之間的異質(zhì)性，與以往研究［14］報道相符，通過影像組學(xué)模型有望實(shí)現(xiàn)小腎腫瘤的良惡性鑒別，以達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。

本研究仍存在以下局限性：① 盡管本研究已經(jīng)收集3期增強(qiáng)CT圖像，但是仍缺少平掃期影像學(xué)資料。既往研究［15］表明，腎臟CT平掃期在區(qū)分AML與RCC中有一定作用。② 手動分割無法保證3期ROI的形狀、大小完全一致，如果能引入計算機(jī)自動分割可能更加精確。③ 盡管本研究與其他同類研究比較，樣本量相對充足，但是各組數(shù)據(jù)樣本仍舊欠均衡，可能會存在偏倚。

綜上所述，基于3期CT增強(qiáng)掃描的影像組學(xué)模型鑒別小腎癌與fpAML具有一定的可行性，其中腎皮髓質(zhì)期鑒別效能優(yōu)于實(shí)質(zhì)期與排泄期，且SVM模型診斷價值較LR模型更高。但不同類型腎癌影像學(xué)特征差異巨大（如腫瘤血供），我們期望在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，分別研究影像組學(xué)模型在不同類型腎癌之間或不同類型腎癌與fpAML之間的鑒別效能，促使影像組學(xué)模型能更好地應(yīng)用于小腎腫瘤的鑒別診斷中，減少影像工作者在臨床實(shí)踐中的主觀錯誤，避免對臨床醫(yī)師產(chǎn)生不準(zhǔn)確引導(dǎo)而導(dǎo)致不必要的手術(shù)。