王愛煜

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟寧，272104）

塞曲司特 Seratrodast，適用于治療輕、中度支氣管哮喘。由日本武田公司開發(fā)，1995 年 12月在日本上市。2003 年常州華生制藥有限公司獲得塞曲司特原料和片劑生產(chǎn)批文，開始在國內(nèi)上市。次年獲得顆粒劑生產(chǎn)批文，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司也獲得塞曲司特的顆粒劑生產(chǎn)批文。南京制藥廠有限公司和山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司先后于 2004 年和 2007 年獲得塞曲司特原料藥和片劑生產(chǎn)批文。2007 年 5 月，魯抗醫(yī)藥的塞曲司特片獲得國家“新藥證書”（國藥證字H20070025），2008 年 11 月獲得“國家重點新產(chǎn)品證書”（項目編號 2008GRC60109）。塞曲司特逐漸在國內(nèi)支氣管哮喘治療領(lǐng)域嶄露頭角。

1 塞曲司特療效綜述

支氣管哮喘是世界范圍的嚴重危害人類健康的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，據(jù)統(tǒng)計，全球有超過1 億的哮喘患者。當前，臨床上哮喘治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、β2-腎上腺素受體激動劑等。其中，如長期使用糖皮質(zhì)激素，部分人群可能會產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)，進而誘發(fā)多種疾病。而β2激動劑系支氣管舒張劑，本身并無抗炎作用。對于中度和重度哮喘，僅靠β2 激動劑的使用，不僅效果低微，甚至有害健康，因為單純地使用支氣管舒張劑進行治療，很可能會掩蓋炎癥的發(fā)展，反而加重氣道高反應(yīng)性，貽誤病情。

支氣管哮喘的發(fā)病過程有多種細胞參與，涉及多種炎性介質(zhì)。在支氣管收縮和氣道反應(yīng)性亢進方面，炎性介質(zhì)發(fā)揮的重要作用不容忽視。炎性介質(zhì)主要包括白三烯、組胺、激肽、血栓素 A2等，因此在治療支氣管哮喘研究中，開發(fā)炎性介質(zhì)抑制劑藥物成為一個重要的方向。臨床治療中的扎魯司特和孟魯司特正是白三烯受體拮抗劑的常用藥物，而血栓素 A2 以其強大的平滑肌收縮作用，可致支氣管收縮引發(fā)哮喘。作為治療哮喘的首個血栓素 A2 受體拮抗劑藥物，塞曲司特還具有部分抑制白三烯釋放的功效。自 1995 年研發(fā)上市以來，該藥物在日本市場效果顯著，相關(guān)臨床研究結(jié)果證實，其對治療支氣管哮喘具有確切療效和安全性，得到廣泛使用。

相關(guān)研究表明，塞曲司特的不良反應(yīng)發(fā)生率在 5.7% 以下，未見嚴重不良反應(yīng)[1]。本品與支氣管擴張劑和甾體激素不同，對于已發(fā)作的哮喘無法立即緩解其癥狀，而是通過改善肺功能，有效抑制哮喘的產(chǎn)生和發(fā)展，可降低激素用量。肝功能不全患者服用本品有時會引起黃疸或肝功能異常，并偶見急性肝炎的報告，因此應(yīng)定期監(jiān)測肝臟功能。

2 塞曲司特臨床研究

2.1 臨床有效性和安全性

I 期臨床以健康男性為受試者，每日單次給藥（40mg、80mg、120mg 和 160mg）持續(xù)一周，確認其安全性。II 期臨床前期以成人支氣管哮喘患者為對象，以劑量 40mg/d 和 80mg/d 給藥，推算確定臨床用藥量。II 期臨床后期以特異反應(yīng)性型、混合型支氣管哮喘患者為對象進行雙盲試驗，病人分為安慰劑、40mg/d 和 80mg/d 三組，中等程度以上改善率分別為 19.4%、40.8% 和48.6%。結(jié)果表明，三組之間安全性方面無差異，受試者消化道癥狀、肝功能檢查未見異常，塞曲司特效果顯著，兩周后即有明顯改善。III 期臨床以鹽酸氮?斯丁為對照，進行雙盲試驗。結(jié)果顯示，在效能和安全性方面，塞曲司特均優(yōu)于對照組，中等程度以上改善率 51.3%。綜合臨床研究表明，本品長期用藥不良反應(yīng)率較低[2]。

臨床期間開展的一項臨床試驗和雙盲比較研究試驗，以普通支氣管哮喘患者（65 歲以下）為研究對象，每天 1 次給予塞曲司特片 80mg，持續(xù) 8 周，以及以老年（65歲以上）支氣管哮喘患者為對象，每天 1 次以塞曲司特片 40mg 開始治療，然后根據(jù)癥狀適當增加劑量至每天 80mg，持續(xù) 12 周，最終的中等程度以上改善率達 48.8%，證明了該藥物的有效性[2]。

2.2 國內(nèi)研究評價

塞曲司特在國內(nèi)上市后不久，即引起相關(guān)哮喘病診療專家的注意，因其與扎魯司特和孟魯司特具有類似的治療方向和作用機理，因此多從與這兩個藥物進行比較中對塞曲司特進行研究和評價。

殷凱生等人探討塞曲司特與扎魯司特治療支氣管哮喘的隨機雙盲多中心臨床研究。評價二類新藥塞曲司特（血栓烷 A2受體阻滯劑）治療支氣管哮喘的有效性和安全性。結(jié)果表明，塞曲司特片與扎魯司特（白三烯受體拮抗劑）在治療支氣管哮喘方面的療效相類似，不良反應(yīng)少且輕微，是支氣管哮喘臨床治療中安全、有效的藥物[3]。

李欣等人探討國產(chǎn)塞曲司特顆粒治療支氣管哮喘的療效和安全性，研究結(jié)果提示，塞曲司特顆粒劑與孟魯司特片對哮喘的治療療效相似，是治療支氣管哮喘安全、有效的新藥[1]。

楊曉春、孫耕耘等人通過對塞曲司特片劑進行隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥對照的臨床試驗，通過 8 周的臨床觀察，證明塞曲司特能顯著改造輕中度支氣管哮喘患者的臨床癥狀和肺通氣功能，其綜合療效與孟魯司特相近[4]。

吉林大學第一醫(yī)學院呼吸科的研究還表明，塞曲司特與布地奈德聯(lián)合應(yīng)用在支氣管哮喘的治療上，有著廣闊的臨床診療應(yīng)用前景[5]。

潘炯偉等人在《塞曲司特聯(lián)合孟魯司特治療支氣管哮喘療效觀察》中，也對塞曲司特治療支氣管哮喘的療效做了肯定[6]。

3 塞曲司特市場態(tài)勢

3.1 市場分布和供給

據(jù) IQVIA（艾昆緯，原 IMS）樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，塞曲司特片在日本、中國、印度上市。日本原研生產(chǎn)商 Teva takeda yakuhi（武田テバ薬品株式會社），商品名 Bronica?，有 80mg 和 40mg兩種規(guī)格。印度有 3 家仿制藥上市，規(guī)格均為 80mg。2019 年全球銷售額約 278 萬美元（見表1）。在國內(nèi)，一度有 4 家企業(yè)生產(chǎn)塞曲司特原料和制劑，包括片劑和顆粒劑。但國家食品藥品監(jiān)督管理局 2012 年 12 月發(fā)布了《關(guān)于注銷塞曲司特顆粒等 596 個藥品批準文號的通知》。目前，NMPA 官網(wǎng)顯示，有三家企業(yè)擁有塞曲司特原料和片劑生產(chǎn)批文，分別是常州華生制藥有限公司、南京制藥廠有限公司、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格均為 40mg。當前，國內(nèi)塞曲司特廠家的片劑產(chǎn)能遠遠可以滿足塞曲司特片的生產(chǎn)，該產(chǎn)品市場銷量逐年上升，從 2017 年的 163萬片增至 2019 年的 265 萬片。2020 年，受新冠肺炎疫情影響，人群普遍注意呼吸道疾病預防，日常的臨床治療用藥量急劇下滑，實際產(chǎn)量縮減至 180 萬片。

表1 塞曲司特片國內(nèi)外市場銷售情況（單位：美元）Table 1 Sales of Oversea Market of Seratrodast Tablets (unit: USD)

3.2 市場需求和推廣

哮喘病是世界衛(wèi)生組織認定的四大頑癥之一，據(jù) WHO 統(tǒng)計，全世界約有 2.75 億哮喘病患者，每年用于哮喘的醫(yī)療費用超過30億美元。我國目前有4000萬哮喘慢性病患者，且數(shù)量還在增加，國內(nèi)呼吸系統(tǒng)用藥市場規(guī)模逾百億元。近年來，隨著大氣污染持續(xù)加重，特別是霧霾天氣導致的環(huán)境惡化，支氣管哮喘的發(fā)病率持逐年上升態(tài)勢，用于治療支氣管哮喘的醫(yī)療費用正逐年增長。

塞曲司特片 2009 年即進入浙江省醫(yī)保目錄，其類別界定為呼吸系統(tǒng)藥物-平喘藥物-白三烯拮抗藥物。經(jīng)過多年的銷售跟進，產(chǎn)品覆蓋全省主要城市和醫(yī)院，形成較為穩(wěn)定的客戶群。在山西、河北、陜西等呼吸性疾病高發(fā)地區(qū)，該產(chǎn)品也占有一定的市場份額。今年，隨著新冠肺炎疫情得到控制，人們外出交往活動變得越來越頻繁，呼吸系統(tǒng)用藥的臨床使用量回升趨勢明顯，市場向好。

塞曲司特目前雖不在國家醫(yī)保目錄內(nèi)，但通過多年的臨床實踐，已經(jīng)積累了一定的市場聲譽。應(yīng)結(jié)合我國哮喘病治療實際，持續(xù)加大塞曲司特的學術(shù)推廣力度，不斷拓寬院外市場，加強與基層和社區(qū)終端醫(yī)療機構(gòu)的合作，針對重點地區(qū)和特定人群，尤其是支氣管哮喘慢性病患者，著力宣傳“哮喘是能夠控制的”科學理念，開展安全用藥知識培訓，引導患者積極治療，合理用藥，提高藥物可及性，以更全面詳實的臨床數(shù)據(jù)支持醫(yī)保目錄的增補納入，惠及群眾健康。

3.3 市場發(fā)展和趨勢

國務(wù)院辦公廳頒布的《中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017-2025 年）》，將慢性病治療提升到國家衛(wèi)生健康事業(yè)的戰(zhàn)略高度，并強調(diào)指出，到 2025 年，將在全國范圍內(nèi)有效控制慢性病危險因素，逐步提高我國居民的健康和期望壽命，并有效控制和降低慢性病醫(yī)療支出負擔。以孟魯司特、塞曲司特為代表的支氣管哮喘病治療藥物，正擔負著越來越重要的應(yīng)對慢性呼吸系統(tǒng)疾病的歷史使命。

塞曲司特主要的市場競爭藥物扎魯司特，多年前已在國內(nèi)市場退市，并于 2019 年調(diào)出國家醫(yī)保目錄，而孟魯司特仍廣泛應(yīng)用于哮喘病治療臨床領(lǐng)域。塞曲司特上市時間較晚，療效確切，服用方便，不受進食影響，還可與其他藥物——抗生素、氨茶堿、β2 受體激動劑及糖皮質(zhì)激素等——合用，用量一日一次，零售使用約合 13 元/日，支出費用較少。綜合臨床診治需要和政策因素，塞曲司特對孟魯司特具有一定的市場替補價值，市場份額有望繼續(xù)攀升，目前的市場容量被低估。

作為當前國內(nèi)塞曲司特片的市場頭部企業(yè)，創(chuàng)建于 1960 年代中期的山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，是國有大型生物化學制藥企業(yè)、我國重要的醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)基地、國家重點高新技術(shù)企業(yè)、全國質(zhì)量效益型先進企業(yè)、首批國家綜合性新藥研發(fā)技術(shù)大平臺（山東）產(chǎn)業(yè)化示范企業(yè)，積累了半個多世紀的化學藥原料和制劑生產(chǎn)經(jīng)驗。魯抗醫(yī)藥同時擁有塞曲司特原料生產(chǎn)批文，能夠足量供應(yīng)制劑生產(chǎn)，可充分保障市場供給。無論是從臨床合理用藥和藥物經(jīng)濟學方面，還是鼓勵國產(chǎn)藥品仿制創(chuàng)新發(fā)展的角度，抑或是為“健康中國”的全民健康考慮，塞曲司特均具有合理擴大應(yīng)用量的社會效益和臨床推廣價值，市場前景廣闊。