李敏 賈喜花 王聰 鄭淑君 王東華

肺癌為全球發(fā)病率最高，死亡率最高的癌癥[1]，小細胞肺癌(SCLC)約占所有肺癌發(fā)病率的10-15%[2]。化療聯(lián)合胸部放療為局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)患者的標準治療方案，可以顯著改善LS-SCLC肺癌患者的局部控制率和總體生存率[3-4]。有研究表明，免疫炎性細胞可以通過促進血管生成、促進腫瘤細胞增殖以及增強腫瘤的侵襲性來促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,、LMR)是幾種新興炎性標志物，可直接反映機體炎癥反應程度，且與肺癌預后相關[6-7]。PLR、NLR和LMR作為預測腫瘤預后的生物標志物已成為當前研究的熱點[8]，但目前對PLR、NLR、LMR與放療療效相關性的研究較少。本研究旨在研究放療前后PLR、NLR、LMR及其變化情況對局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)患者近期放療療效的預測價值。

資料與方法

一、病例資料

收集2016年1月至2020年6月于保定市第一中心醫(yī)院放療科行放療的LS-SCLC肺癌患者48例。

納入標準：病理學證實為SCLC；按VALG分期標準為局限期且接受序貫放化療的SCLC患者；接受依托泊苷聯(lián)合鉑類的一線化療方案；具有血常規(guī)、腫瘤標記物、頭顱MRI、全身(平掃+增強)CT、骨掃描等基線檢查結果；年齡18～80歲；體力狀況(ECOG)評分：0～1分；

排除標準：因嚴重不良反應未能完成放療者；既往接受過放射治療；放療前或放療過程中出現(xiàn)病情進展者；除原發(fā)腫瘤外合并嚴重心、肝、肺、腎疾病或其它系統(tǒng)惡性腫瘤患者；合并嚴重的急慢性感染或自身免疫性疾?。挥谐鲅蜓ㄐ纬?病歷資料不全者。

二、研究方法

1 治療方法

采用序貫放化療方案治療,即在化療2個周期以后開始進行放療?；煟核屑{入患者均采用依托泊苷聯(lián)合鉑類的一線LS-SCLC化療方案。放療：采用調(diào)強適形放射治療方法進行放療。

2 研究分組

放療的近期療效依據(jù)實體瘤的療效評價標準(RECIST1.1)分為完全緩解( complete response,CR)、部分緩解( partial response,PR) 、疾病進展(progressive disease,PD)和疾病穩(wěn)定( stable disease,SD)。其中CR、PR為放療敏感組，PD、SD為放療非敏感組。觀察各組放療前后中性粒細胞計數(shù)(NEUT)、淋巴細胞計數(shù)(LYM)、單核細胞計數(shù)(MONO)、血小板計數(shù)(PLT)、中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)、血小板-淋巴細胞比值(PLR)、淋巴細胞-單核細胞比值(LMR)。

采用受試者工作特征(ROC)曲線確定PLR的最佳臨界值，根據(jù)臨界值將PLR分為高低兩組，對比高PLR組與低PLR組近期放療療效的差別。

3 觀察指標

① 一般信息：收集患者年齡、性別、吸煙史、ECOG評分、腫瘤位置等信息;

② 實驗室檢查: 收集患者放療前后3天內(nèi)的外周血指標，包括中性粒細胞計數(shù)(NEUT)、淋巴細胞計數(shù)(LYM)、單核細胞計數(shù)(MONO)、血小板計數(shù)(PLT)、中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)、血小板-淋巴細胞比值(PLR)、淋巴細胞-單核細胞比值(LMR)。

③ 影像資料：收集患者放療前一周內(nèi)的胸部(平掃+增強)CT，放療后4～6周內(nèi)的胸部(平掃+增強)CT。

三、統(tǒng)計分析

結 果

一、臨床參數(shù)與近期放療療效比較

2016年1月至2020年6月間共入組病例48例，男性33例(68.8%)，女性15例(31.2%)，患者的中位年齡為60歲(年齡范圍：45～70歲)，其中CR 2例，PR 34例，SD 12例，PD 0例。兩組患者的性別、年齡、是否抽煙、腫瘤位置差異均無統(tǒng)計學意義，P>0.05(見表1)。

表1 臨床病理參數(shù)與近期放療療效關系[n(%)]

二、放療前后外周血指標變化情況

1 放療前后外周血指標與近期放療療效關系

放療前及放療后敏感組與非敏感組患者外周血、NEUT、 LYM、 MONO、 PLT、 NLR、LMR 差異無統(tǒng)計學意義P>0.05。(見表2) ，PLR的差異有統(tǒng)計學意義P<0.05(見表2)。

表2 放療前后各組血常規(guī)相關指標比較

2 放療前后外周血指標變化與近期放療療效的關系

觀察NEUT 、 LYM、 MONO 、 PLT 指標放療前后的變化，放療前及放療后敏感組與非敏感組的ΔNEUT、ΔLYM、ΔMONO、ΔPLT差異均無統(tǒng)計學意義，P>0.05(見表3)。

表3 放療前后外周血指標變化情況比較

3 放療前后PLR預測近期放療療效的ROC曲線分析

放療前PLR預測放療療效的臨界值為128.31，曲線下面積AUC為0.675(95%CI為 0.509～0.841，P=0.044)，敏感度為 70.0%，特異度為 66.7%(圖1)，放療前低PLR組與高PLR組的放療敏感度存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)，低PLR組ORR為86.7%，高PLR組ORR為55.6%(見表4)。

表4 放療前PLR與放療敏感性的關系

放療后PLR預測放療療效的臨界值為280.44，AUC 為 0.642(95%CI為 0.481～0.803，P=0.103)，敏感度為 68.8.%，特異度為 65.7%(圖1)。經(jīng)ROC曲線評估，放療后PLR的臨界值對放療療效無明顯預測意義。

圖1 放療前后PLR分別預測放療療效的ROC曲線

討 論

小細胞肺癌(SCLC)是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是所有類型肺癌中最致命的一種，預后相對較差。序貫放化療作為局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)的一線治療方案，在降低治療不良反應的同時可大大提升LS-SCLC患者的無進展生存期和總生存期[3-4]。放療在SCLC患者的治療中尤為重要，放療的療效受多種因素影響，目前臨床上可用于預測肺癌放療療效的指標較少。

越來越多的研究表明，腫瘤相關性炎癥已被認為是惡性腫瘤的標志之一，炎性介質的表達及炎性細胞的募集，會重塑腫瘤微環(huán)境(TME)并促進腫瘤的生長，TME中免疫細胞釋放的炎性物質，例如細胞因子和生長因子，可通過促進癌前細胞和癌細胞的增殖、增強這些細胞對死亡和應激的抵抗能力，以及影響腫瘤對系統(tǒng)治療的反應，直接或間接促進腫瘤的生長和進展[9]。測量外周血的中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)、血小板-淋巴細胞比值(PLR)和淋巴細胞-單核細胞比值(LMR)可以反應腫瘤的全身性炎癥程度[8]。

Ding[10]的薈萃分析結果表明，高PLR值與非小細胞肺癌患者的不良生存率相關，而與小細胞肺癌患者的生存率無關。此外，當PLR的臨界值介于150和200之間時，對于接受化療或放療的晚期肺癌患者具有明顯的預后價值。Liu[11]的研究表明，血小板計數(shù)與淋巴結轉移呈正相關，與肺癌患者的總體生存呈負相關。Zhou[12]的薈萃分析顯示，在大腸癌、肝細胞癌、卵巢癌和非小細胞肺癌等多種癌癥中，PLR升高與生存率呈負相關。

血小板是由巨核細胞釋放的無核細胞碎片，通過一系列“止血”步驟來保護血管的完整性。血小板除了止血作用外，還可以啟動和協(xié)調(diào)血管內(nèi)免疫反應，它們持續(xù)監(jiān)測血管完整性，密切協(xié)調(diào)血管運輸和多種細胞功能，幫助機體建立對感染和腫瘤的有效免疫反應[13]。因此，PLR作為一種簡單易行的炎癥測量方法，在腫瘤患者的治療及病情評估中具有潛在的應用價值。本研究通過回顧性分析48例LS-SCLC患者的放療過程，研究外周血指標對近期放療療效的影響，發(fā)現(xiàn)放療前低PLR組與高PLR組患者的放療敏感度存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)。根據(jù)ROC曲線確定放療前PLR臨界值為128.31，當放療前PLR<128.31時，ORR為86.7%，放療前PLR≥128.31時，ORR為55.6%，提示放療前低PLR值的患者，通過放療能有更多獲益。放療后PLR值在放療敏感組與非敏感組中的差異也具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但ROC曲線評估后提示其臨界值對放療療效無明顯預測意義。

小細胞肺癌多見于中央型肺癌，易發(fā)生氣道梗阻從而引起阻塞性肺炎(Postobstructive pneumonia)。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，約有45%～50%的進展迅速或晚期的肺癌患者會發(fā)生阻塞性肺炎。阻塞性肺炎是肺癌的常見并發(fā)癥，其病程較長，主要表現(xiàn)為體重下降、無上呼吸道感染癥狀、白細胞及血小板計數(shù)升高等[15]。阻塞性肺炎所引起的活躍的炎癥反應可能會降低SCLC患者的治療療效。因此解除梗阻、積極抗炎治療，降低放療前PLR水平，可能使患者在放療中獲益更多。

綜上所述，本研究提示放療前PLR值可作為預測LS-SCLC患者近期放療療效的觀察指標，放療前低PLR值患者可以在放療過程中獲益更多。PLR值通過檢測血常規(guī)即可獲得，獲取方便，簡便經(jīng)濟且易于開展，是判斷腫瘤放療療效的一種簡單、廉價、有效的方法。本研究由于樣本量較少，研究結果尚存在一定的局限性，因此需要多中心、前瞻性的大樣本研究進一步驗證。