徐露 曹佳穎 潘家華

腺病毒是兒童常見的社區(qū)獲得性肺炎的病原體。在病毒感染所致的下呼吸道感染中，腺病毒排第四位，約占3.4%[1]。主要發(fā)病年齡在5歲以下，其中，又以2歲為發(fā)病高峰年齡[2]目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的腺病毒超過85種基因型[3]，其中，可導(dǎo)致呼吸道感染的主要包括B種(3、7、11、14、21及55型)、C種(1、2、5及6型)和E種(4型)[3-4]。大部分腺病毒肺炎為自限性疾病。但也有患者可能發(fā)展為重癥肺炎甚至死亡，存活患者易發(fā)生嚴(yán)重的后遺癥[3, 5-6]。近年來臨床越來越重視如何早期識別重癥腺病毒肺炎(Severe adenovirus pneumonia，SAP)，對于可能發(fā)展為SAP的患者針對性防治，以改善SAP的治療效果。本研究分析了111例腺病毒肺炎患者的臨床資料，旨在找出可以早期預(yù)測發(fā)生SAP的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、研究對象

本研究收集了安徽省立醫(yī)院2018年7月至2019年12月間腺病毒肺炎患者111例?；純耗挲g在4月到11歲之間。本研究定義SAP為實(shí)驗(yàn)組，NSAP為對照組。

腺病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013 修訂)》且合并腺病毒感染[7]。腺病毒感染定義為：(1)鼻咽拭子檢測結(jié)果顯示腺病毒抗原陽性；(2)鼻咽拭子腺病毒DNA為陽性；(3)送檢肺泡灌洗液或者血液進(jìn)行宏基因測序提示腺病毒。重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[8]，具體包括：(1)一般情況差；(2)有意識障礙；(3)有低氧血癥，包括紫紺、呼吸增快，RR≥70次/min(嬰兒)，RR≥50次/min(>1歲)；輔助呼吸(呻吟、鼻搧、三凹征)；間歇性呼吸暫停；氧飽和度小于0.92；(4)脫水征或拒食；(5)胸片或胸部CT示多肺葉浸潤、超過2/3肺浸潤、胸腔積液、肺不張、氣胸、肺膿腫、肺壞死；(6)存在肺外并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)為(1)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎；(2)臍血干細(xì)胞移植術(shù)后患兒；(3)免疫缺陷患兒。

二、數(shù)據(jù)收集

收集資料的包括年齡、早產(chǎn)、濕疹史、既往喘息史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)檢查等。貧血的定義：1月齡至4月齡兒童血紅蛋白低于90g/L, 4月至6月齡兒童血紅蛋白低于100g/L，6月至6歲兒童血紅蛋白低于110g/L，6歲至18歲兒童血紅蛋白低于120g/L。巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染定義為：(1)血、尿樣本中CMV-DNA載量大于105；(2)血標(biāo)本中巨細(xì)胞抗體IgM陽性。本研究定義基礎(chǔ)疾病為心臟和呼吸系統(tǒng)發(fā)育畸形或病變，以及遺傳代謝性疾病。

三、數(shù)據(jù)分析

采用軟件SPSS 25進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(上四分位，下四分位)表示，組間差異采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間比較使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。Logistic回歸模型來確定發(fā)生SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、腺病毒肺炎的臨床特點(diǎn)分析

本研究中，共包括腺病毒肺炎患者111名。其中重癥患者48人，非重癥患者63人。1名患者因ARDS死亡。小于5歲患兒為97人(86.5%)。發(fā)熱、咳嗽是腺病毒肺炎最常見癥狀，但是，在SAP和NSAP兩組數(shù)據(jù)中，上述癥狀并無明顯差異。我們發(fā)現(xiàn)，重癥腺病毒肺炎組更多的患者有喘息病史(P=0.007)、在發(fā)病3天內(nèi)喘息(P=0.001)，也更易出現(xiàn)高熱(P=0.022)癥狀。此外，腺病毒肺炎也可見腹瀉、結(jié)膜充血等癥狀。

腺病毒肺炎易合并其他病原感染，為67(60.4%)例。其中，支原體感染最常見，為48(43.2%)例。但是，合并支原體感染與腺病毒肺炎是否會(huì)發(fā)展為重癥肺炎并無明顯相關(guān)性(P=0.101)。巨細(xì)胞病毒17(15.3%)感染僅次于支原體感染，占第二位，并且我們發(fā)現(xiàn)SAP更易合并巨細(xì)胞病毒感染(P=0.000)。其次為細(xì)菌感染(5.4%)6例，鼻病毒感染3(2.7%)例、EB病毒感染2(1.8%)例、冠狀病毒1(0.9%)例，真菌1(0.9%)例(見表1)。

二、發(fā)生SAP的危險(xiǎn)因素

以發(fā)生重癥腺病毒肺炎為因變量，以單因素回歸分析中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo):起病三天內(nèi)出現(xiàn)喘息(無=0，有=1)、有喘息病史(無=0，有=1)、合并巨細(xì)胞病毒感染(無=0，有=1)、高熱作為自變量(體溫≤39度=0，體溫>39度=1)，采用 Logistic 回歸分析發(fā)生SAP的高危因素。分析結(jié)果顯示，起病3天內(nèi)喘息(P=0.046,OR2.953, 95%CI1.021～8.542)、合并巨細(xì)胞病毒感染(P=0.021,OR6.682, 95%CI1.327～33.658)是SAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

討 論

既往研究顯示重癥腺病毒肺炎易合并各種并發(fā)癥，預(yù)后較差，后遺癥發(fā)生率可達(dá)14%～60%[6]。早期積極治療可以有效減少死亡率、后遺癥的發(fā)生率。因此，早期識別重癥腺病毒肺炎有重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并巨細(xì)胞病毒感染是發(fā)生SAP的高危因素。CMV感染在移植術(shù)后、免疫缺陷患者中被廣泛關(guān)注。但是，在非免疫缺陷人群中，臨床醫(yī)生很少重視CMV感染對疾病的影響。我們發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎組中CMV感染率明顯高于NSAP組。因此，我們認(rèn)為合并CMV感染的腺病毒肺炎患者易發(fā)展為重癥肺炎。但是CMV加重腺病毒肺炎具體機(jī)制不詳，其可能原因是：巨細(xì)胞病毒感染肺成纖維細(xì)胞后，病毒基因UL76通過激活NF-kB途徑上調(diào)IL-8的表達(dá)[9-10]，IL-8的mRNA和蛋白合成增加，并且刺激中性粒細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移[9]。并且，腺病毒還可以誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞生成IL-8[11]。腺病毒肺炎患者的肺泡灌洗液中可見IL-8水平升高[12]。IL-8作為肺部主要的促炎趨化因子，通過與CXC趨化因子受體CXCR1和CXCR2相互作用，吸引中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞等[13]。IL-8水平與疾病預(yù)后相關(guān)[11, 14-15]。此外，CMV感染后還會(huì)影響NK細(xì)胞功能。CMV編碼蛋白UL13重構(gòu)感染細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，顯著降低免疫突觸(IS)的形成效率，從而抑制NK細(xì)胞、T細(xì)胞對感染細(xì)胞識別[16-17]。CMV對免疫系統(tǒng)的復(fù)雜影響可能是導(dǎo)致腺病毒肺炎易發(fā)展為重癥肺炎的重要原因。雖然國外有研究顯示腺病毒肺炎嚴(yán)重程度與是否混合其他病毒感染并無相關(guān)性[18]。但是，后者病毒檢測的樣本是來自于咽拭子，檢測的常見的呼吸道感染病毒，并沒有檢測患兒是否合并CMV，這可能是二者結(jié)論不同的原因。

此外，我們還發(fā)現(xiàn)腺病毒肺炎患者在起病3天內(nèi)出現(xiàn)喘息癥狀也是發(fā)生SAP的危險(xiǎn)因素。在因腺病毒肺炎死亡的患兒肺部組織病理切片可見肺泡和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)可見大的核內(nèi)包涵體，在壞死灶附近更為明顯，感染細(xì)胞聚集在以氣道為中心的感染灶內(nèi)，氣腔內(nèi)可見大量細(xì)胞碎片，可以部分或完全堵塞氣道，致使局部氣道阻力增大。因?yàn)檠装Y導(dǎo)致的局部水腫，增加了氣道阻力，進(jìn)一步加重病情[19-20]。損傷部位于第1周內(nèi)出現(xiàn)水腫、滲出，是急性肺損傷的早期表現(xiàn)[19]。因此，對于早期出現(xiàn)喘息的腺病毒患者，需要高度警惕SAP的發(fā)生.

有學(xué)者報(bào)道合并喘息病史的患兒易發(fā)生重度病毒肺炎[21]。本研究顯示SAP組中合并既往喘息癥狀的患兒較NSAP組患兒明顯增多(23%>7.9%,P=0.007)。考慮到特異性體質(zhì)會(huì)引起呼吸道炎癥以及破壞上皮屏障完整性，會(huì)使嚴(yán)重下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]，所以對于合并喘息病史的患兒，也需要高度關(guān)注SAP的發(fā)生。

然而，當(dāng)前研究也有一定的局限性。首先，當(dāng)前研究的樣本量有限，仍需要多中心、大樣本的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步確認(rèn)SAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。其次，對于合并巨細(xì)胞病毒感染患者，我們并沒有連續(xù)檢測其病毒載量的變化。并且，對于合并CMV感染的腺病毒肺炎患者，抗CMV治療對于腺病毒肺炎病情及預(yù)后是否有影響，我們也暫未可知。因此，關(guān)于CMV對腺病毒肺炎的影響仍需進(jìn)一步研究。