張新靜 王迪瓊 陸小威 蘇佳 朱際平,2

阻塞性唾眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是以日間嗜睡、睡眠紊亂、夜間入睡呼吸暫停/鼾聲等為表現(xiàn)的睡眠呼吸障礙病。有研究表明：OSAHS是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在腦卒中病人中發(fā)生率高達(dá)60%，與腦卒中病情及進(jìn)展密切相關(guān)[1]。且OSAHS合并腦卒中可引起甚至加重腦卒中患者的認(rèn)知障礙[2]。因此，積極治療OSAHS是預(yù)防腦卒中再發(fā)的關(guān)鍵。目前，持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)是國內(nèi)外推薦的OSAHS一線標(biāo)準(zhǔn)治療手段。既往相關(guān)研究多集中于CPAP對機(jī)體炎癥反應(yīng)[3]、糖代謝[4]、肺功能[5]等方面的影響，而關(guān)于CPAP對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響報(bào)道尚少。氧化應(yīng)激異常可誘導(dǎo)炎性介質(zhì)增加，損害心腦血管，進(jìn)而參與OSAHS合并腦卒中的發(fā)生、發(fā)展[6]。為此，本研究旨在探討CPAP治療對OSAHS合并腦卒中患者睡眠呼吸狀況、認(rèn)知功能及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，以期為臨床治療與預(yù)后評估提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

選取2018年3月至2020年3月南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷市第一人民醫(yī)院收治的OSAHS合并腦卒中患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① OSAHS診斷符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：日間嗜睡、夜晚睡眠打鼾+呼吸暫停、夜晚7 h睡眠中睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)>5次/h；② 腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；③ 卒中首次發(fā)病，研究期間患者生命體征平穩(wěn)；④ 有CPAP適應(yīng)證，近1個(gè)月無上呼吸道感染；⑤ 患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并慢性肺部疾病、缺氧性疾病者；② 伴嚴(yán)重肝、腎、心、肺等功能障礙者；③ 伴免疫、血液系統(tǒng)疾病及感染疾病者；④ 顱腦外傷者；⑤ 對CPAP治療禁忌者；⑥ 精神疾病、癡呆者；⑦ 胸廓、頜面畸形及神經(jīng)肌肉疾病者；⑧ 惡性腫瘤者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，各41例。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組基線資料比較

二、治療方法

對照組行常規(guī)治療，給予改善腦功能、抗血小板、神經(jīng)營養(yǎng)、調(diào)脂、控制血壓，血糖治療，并行常規(guī)康復(fù)鍛煉，持續(xù)治療12周。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加行CPAP治療，使用美國飛利浦偉康A(chǔ)PAP無創(chuàng)呼吸機(jī)，每晚佩戴治療不少于6 h，壓力水平調(diào)節(jié)范圍4～20 cmH2O，以動脈血氧飽和度>90 %、患者無不適出現(xiàn)、睡眠期消除鼾聲及呼吸暫停、日間睡眠改善作為壓力調(diào)節(jié)的目標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)治療12周。

三、觀察指標(biāo)

① 睡眠呼吸指標(biāo)：采用Ep-worth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale, ESS)[9]、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)[10]進(jìn)行評估：ESS共8個(gè)條目，總分0～24分；PSQI共18個(gè)條目，總分0～21分；得分越高表示嗜睡度越重、睡眠質(zhì)量越差。另通過美國EMBLA(N7000)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀，計(jì)算AHI、監(jiān)測夜間最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation, LSaO2)。② 認(rèn)知功能指標(biāo)：采用Loewenstein認(rèn)知評定量表(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment, LOTCA)[11]、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)[12]進(jìn)行評估：LOTCA包括定向力、注意集中、知覺、視運(yùn)動、思維運(yùn)作方面，總分91分；MoCA包括語言表達(dá)、注意力、延遲記憶、視空間能力、抽象思維等方面，總分30分；得分越高表示認(rèn)知功能越好。③ 氧化應(yīng)激因子：治療前及治療6周、12周后，采集患者空腹5 mL肘靜脈血，離心15 min收集上清液；采用黃嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸比色法、酶聯(lián)免疫吸附法、雙抗體夾心法依次測定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、總抗氧化能力(total antioxidant capacity, TAOC)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、氧化修飾型低密度脂蛋白(oxidized-loW density lipoprotein, OX-LDL)水平，試劑均由美國Beckman Coulter公司提供。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組睡眠呼吸指標(biāo)比較

重復(fù)測量方差分析顯示：兩組睡眠呼吸指標(biāo)的時(shí)點(diǎn)效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6周、12周，研究組ESS、PSQI評分及AHI均低于對照組，LSaO2高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組睡眠呼吸指標(biāo)比較

二、兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較

重復(fù)測量方差分析顯示：兩組LOTCA、MoCA評分的時(shí)點(diǎn)效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6周、12周，研究組LOTCA、MoCA評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3，圖1、2)。

表3 兩組認(rèn)知功能指標(biāo)比較分)

三、兩組氧化應(yīng)激因子比較

重復(fù)測量方差分析顯示：兩組氧化應(yīng)激因子的時(shí)點(diǎn)效應(yīng)、組間效應(yīng)、交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6周、12周，研究組SOD、TAOC水平高于對照組，MDA、OX-LDL水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組氧化應(yīng)激因子比較

討 論

既往研究表明：OSAHS與腦卒中可相互影響，可形成惡性循環(huán)，OSAHS可引起炎性通路改變，促使交感神經(jīng)激活，增加心腦血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)；腦卒中因腦部受損易導(dǎo)致睡眠紊亂、氣道失調(diào)、呼吸道阻塞，進(jìn)而加重缺氧，誘發(fā)OSAHS[13]。目前，CPAP在OSAHS合并腦卒中臨床治療中的療效已獲得廣泛認(rèn)可。萬亞會等[14]研究表明：CPAP可顯著改善腦卒中合并OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)。另有資料顯示：CPAP可明顯調(diào)節(jié)OSAHS患者氧減指數(shù)，緩解呼吸睡眠障礙[15]。本研究中：治療6周、12周，研究組ESS、PSQI評分及AHI均低于對照組，LSaO2高于對照組。提示CPAP可明顯改善睡眠呼吸狀況，驗(yàn)證了以往研究[16]。分析認(rèn)為：CPAP在個(gè)體呼吸過程中適當(dāng)施加氣道正壓，可減少氣道塌陷，提高功能殘氣量，以保持呼吸通暢，減少呼吸暫停與阻力性不適，進(jìn)而減少覺醒，改善睡眠紊亂，提升睡眠質(zhì)量[17]。

孫勝楠等[18]研究發(fā)現(xiàn)：認(rèn)知功能與腦卒中相關(guān)，約35%的腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙，這與神經(jīng)元正常聯(lián)系失衡、血管高危因素引起腦區(qū)缺血等有關(guān)。另一方面，OSAHS產(chǎn)生的夜間缺氧對腦部存在影響，可引起聽覺中樞、海馬等系統(tǒng)障礙，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。陸曉玲等[19]研究表明：CPAP對OSAHS伴認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能的改善與下調(diào)應(yīng)激反應(yīng)水平有關(guān)。本研究中，治療6周、12周，研究組LOTCA、MoCA評分高于對照組。提示CPAP可明顯改善認(rèn)知功能。分析認(rèn)為：CPAP釋放的正壓作用于咽腔，有助于保持氣道開放，逆轉(zhuǎn)低氧血癥，夜間間歇性低氧得到有效緩解，從而增加腦部血供，優(yōu)化微循環(huán)，減少神經(jīng)元相關(guān)缺氧損害，進(jìn)而減少認(rèn)知損害，改善認(rèn)知功能[20]。蘇亞等研究表明：重度OSAHS患者M(jìn)oCA與LSaO2呈正相關(guān)，與AHI呈負(fù)相關(guān)[21]。提示OSAHS患者認(rèn)知功能的改善與睡眠呼吸狀況的好轉(zhuǎn)有關(guān)。

OSAHS合并腦卒中患者夜間間歇缺氧與缺血-再灌注損害病理學(xué)改變類似，進(jìn)而導(dǎo)致過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，生成OX-LDL，促使動脈斑塊形成，刺激炎癥釋放，形成惡性循環(huán)，加重病情。SOD可清除氧自由基以保護(hù)機(jī)體免受攻擊，TAOC反映總抗氧化水平，MDA水平過高反映細(xì)胞膜等損傷[22]。本研究中，治療6周、12周，研究組SOD、TAOC水平高于對照組，MDA、OX-LDL水平低于對照組。提示CPAP可明顯調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析認(rèn)為：應(yīng)用CPAP后，患者夜間血?dú)?、呼吸狀態(tài)相對平穩(wěn)，有助于逆轉(zhuǎn)氧化-抗氧化失衡狀態(tài)，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)。另一方面考慮與CPAP改善間歇性缺氧有關(guān)，邱麟等[23]研究表明：SAHS患者腦卒中發(fā)病與氧化應(yīng)激及炎性因子具有相關(guān)性，間歇性缺氧加重時(shí)，機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)越強(qiáng)烈。另外，史廣超等[24]研究表明：CPAP改善OSAHS患者認(rèn)知功能的機(jī)制與調(diào)節(jié)氧化-抗氧化平衡，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。提示OSAHS合并腦卒中患者認(rèn)知功能的改善與CPAP調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平也有關(guān)。

綜上所述，CPAP可明顯改善OSAHS合并腦卒中患者睡眠呼吸狀況及認(rèn)知功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)該對OSAHS合并腦卒中患者積極行CPAP治療干預(yù)，以改善預(yù)后。但本研究為短期觀察，對于長期結(jié)果如何有待進(jìn)一步增加樣本量加以驗(yàn)證。