楊旭 李穎 馬艷玲

秦皇島市第三醫(yī)院兒科 066000

據(jù)報(bào)道,近年來兒童肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniaepneumonia, MPP)發(fā)病率呈逐年增高趨勢,占住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%,且每間隔3～7年可出現(xiàn)1次地區(qū)周期性流行,其不僅可引起肺部損害,還可誘發(fā)諸多肺外并發(fā)癥(發(fā)生率高達(dá)25%～50%),其中心肌損害較為常見[1-2]。MPP 主要由肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)感染所致,而MP致病機(jī)制復(fù)雜,包括MP對(duì)宿主細(xì)胞的直接接觸損害和MP 感染所致免疫損害 (如體液免疫損害、細(xì)胞免疫損害、自身免疫損害和免疫蓄積、抑制、逃避作用等),有研究表明特應(yīng)性體質(zhì)是MP感染的重要影響因素[3]。另有研究認(rèn)為,MP感染是導(dǎo)致特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒發(fā)生Th2細(xì)胞炎性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素,會(huì)引起呼吸道高反應(yīng),而特應(yīng)性體質(zhì)也是下呼吸道感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,故臨床應(yīng)重視對(duì)特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒的診療[4]。而既往報(bào)道顯示,IL-17作為一種促炎性細(xì)胞分子,與MP 誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān),但特應(yīng)性體質(zhì)對(duì)MPP病情的影響及與IL-17 的關(guān)系鮮有報(bào)道涉及[5]。因此,本研究旨在探討特應(yīng)性及非特應(yīng)性MPP 患兒、肺外并發(fā)癥MPP 患兒和非肺外并發(fā)癥MPP患兒臨床特征及免疫學(xué)特征,以期明確特應(yīng)性體質(zhì)對(duì)MPP 病情嚴(yán)重程度和肺外并發(fā)癥的影響及與IL-17的關(guān)系,為臨床特應(yīng)性體質(zhì)MPP 患兒診治提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性研究。采取定群抽樣方法。選取2020年1月至2021年6月于我院住院治療的MPP患兒為受試對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn): (1)符合 《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí) (2015 年版)》中MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)年齡<14歲;(3)未出現(xiàn)其他病原體感染或混合感染依據(jù);(4)臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重心臟、腎臟、肝臟疾病;(2)合并上氣道咳嗽綜合征、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病; (3)血液系統(tǒng)疾病、腫瘤;(4)近期接受過激素或免疫抑制劑治療;(5)繼發(fā)性或先天性免疫抑制或缺陷。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終入選符合要求的研究對(duì)象102例。

1.2 肺外并發(fā)癥的判斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合以往文獻(xiàn)報(bào)道,MPP患兒常見肺外損傷類型包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管損害、消化系統(tǒng)損害、皮膚損害、血液系統(tǒng)損害及泌尿系統(tǒng)損害等。(1)心肌損害:檢測發(fā)現(xiàn)心肌酶譜異常、肌鈣蛋白Ⅰ陽性;心肌炎參考《兒科學(xué)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)消化系統(tǒng)損害:出現(xiàn)明確消化道癥狀,包括厭食、惡心、嘔吐、反酸、腹痛、腹脹、腹瀉、納差等,肝功能異常,影像學(xué)檢查提示異常。(3)皮膚黏膜損傷:病程中有明確皮膚損傷且排除出疹性疾病可能。(4)血液系統(tǒng)損害:貧血、白細(xì)胞或粒細(xì)胞減少、血小板增多。(5)泌尿系統(tǒng)損害通過肉眼血尿、尿蛋白陽性或彩超等判定。(6)中耳炎由一過性聽力降低、耳道異常分泌物、黏膜充血等判定。(7)肌肉或關(guān)節(jié)損害通過紅腫熱痛、關(guān)節(jié)障礙等識(shí)別。

1.3 研究方法 根據(jù)患兒是否為特應(yīng)性體質(zhì)分為特應(yīng)性組及非特應(yīng)性體質(zhì)組,收集特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組患兒病例資料,包括性別、年齡、病情嚴(yán)重程度 [根據(jù)臨床肺部感染評(píng)分 (Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS)評(píng)價(jià),≤6 分為輕癥,>6分為重癥]、胸片表現(xiàn)類型 (所有患者均接受胸片檢查)、胸腔積液、既往特應(yīng)性皮炎、既往變應(yīng)性鼻炎、家族過敏史、既往哮喘史、病程、發(fā)熱時(shí)間、熱退時(shí)間、咳嗽時(shí)間、喘息時(shí)間、啰音消失時(shí)間、大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用時(shí)間、糖皮質(zhì)激素治療、吸氧治療、住院時(shí)間,并統(tǒng)計(jì)入院即刻的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況,采取即采即測,包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、 淋 巴 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)(lymphocyte,L)、嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化(logarithmic transformation of total eosinophil count,Log TEC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (neutrophil count,N)、乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase,LDH)、降鈣素原 (procalcitonin,PCT)、C 反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP)及血清IL-17、免疫球蛋白A (immunoglobulin A,Ig A)、免疫球蛋白G (immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M,Ig M)、總免疫球蛋白E (immunoglobulin E,IgE)。(1)特應(yīng)性體質(zhì)檢測:采用德國Mediwiss公司生產(chǎn)的Allergy Screen變應(yīng)原定量檢測系統(tǒng)篩查8種常見變應(yīng)原,包括屋塵螨、粉塵螨、貓毛皮屑、蟑螂、狗毛皮屑、樹粉混合物、交鏈孢霉、草粉混合物,進(jìn)行人血清變應(yīng)原特異性IgE定量檢測,sIgE>350 IU/ml時(shí)視為陽性,且存在≥1個(gè)變應(yīng)原即為特應(yīng)性體質(zhì),反之視為非特應(yīng)性體質(zhì)。(2)血清IL-17及免疫指標(biāo)檢測:所有患兒住院24 h內(nèi)留取靜脈血3 ml,進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室常規(guī)指標(biāo)檢測。采用日立7600-020型全自動(dòng)生化分析儀 (株式會(huì)社日立高新技術(shù)公司),酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-17水平,試劑盒由美國DBD 公司提供;應(yīng)用免疫透射比濁法測定Ig A、IgG、Ig M、總IgE水平,試劑盒均由英國Randox公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率 (%)表示,組間采用χ2或校正χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 特應(yīng)性體質(zhì)檢測 根據(jù)患兒是否為特應(yīng)性體質(zhì)分為特應(yīng)性組及非特應(yīng)性體質(zhì)組,102例患兒特應(yīng)性體質(zhì)42例,非特應(yīng)性體質(zhì)60例。

2.2 肺外并發(fā)癥發(fā)生情況 102例MPP患兒共出現(xiàn)肺外并發(fā)癥22例,其中7例神經(jīng)系統(tǒng)損傷,均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀就診,均伴有不同程度頭痛,2例抽搐發(fā)作,3例頭暈,精神行為異常2例。心肌損害4例,其中3例心肌炎,1例心包積液。消化系統(tǒng)損害7例,主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等,輔助檢查見肝功能異常。皮膚黏膜損傷3例,其中1例蕁麻疹樣皮疹,2例紫癜樣皮疹。血液系統(tǒng)損害2例,1例為血小板減少,1例貧血,貧血兒童因食欲差、氣促、面蒼白就診,血小板減少者無出血表現(xiàn),血小板低至35×109/L。泌尿系統(tǒng)損害3例,包括蛋白尿1例,鏡下血尿2例。中耳炎3例,主訴聽力降低,其中1例見耳道異常分泌物。肌肉或關(guān)節(jié)損害2例,均表現(xiàn)為下肢肌肉疼痛,活動(dòng)受限。

2.3 臨床特征比較 102例患兒中,其中42例為符合特應(yīng)性體質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn),歸為特應(yīng)性組。2組患兒性別、年齡、胸片類型、胸腔積液、既往特應(yīng)性皮炎、既往變應(yīng)性鼻炎、家族過敏史、病程、發(fā)熱時(shí)間、熱退時(shí)間、大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用時(shí)間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均>0.05);特應(yīng)性組重癥、既往哮喘史、糖皮質(zhì)激素治療、吸氧治療占比顯著高于非特應(yīng)性組,咳嗽時(shí)間、喘息時(shí)間、啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間顯著長于非特應(yīng)性組 (P均<0.05)。見表1。

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 2組患兒WBC、PLT、L、Log TEC、N、PCT、CRP、Ig A、IgG、Ig M 比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均>0.05);特應(yīng)性組血清LDH、總IgE水平顯著高于非特應(yīng)性組,血清IL-17水平顯著低于非特應(yīng)性組 (P值均<0.05)。見表2。

2.5 免疫學(xué)特征比較 根據(jù)患者是否發(fā)生肺外并發(fā)癥,將102例患兒分為肺外并發(fā)癥組22例和非肺外并發(fā)癥組80 例。2 組患兒性別、年齡、胸片類型、既往特應(yīng)性皮炎、既往變應(yīng)性鼻炎、家族過敏史、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療>7 d占比及住院時(shí)間、Log TEC、CRP 比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05);肺外并發(fā)癥組血清總Ig E 水平顯著高于非肺外并發(fā)癥組,血清IL-17水平顯著低于非肺外并發(fā)癥組,且特應(yīng)性體質(zhì)占比顯著高于非肺外并發(fā)癥組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均<0.05)。見表3。

3 討論

MPP與特應(yīng)性體質(zhì)密切相關(guān),有研究表明,特應(yīng)性體質(zhì)是MPP 患兒出現(xiàn)重癥MPP 及難治性MPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,推測可能經(jīng)高拷貝的病原體載量,產(chǎn)生大量IgE及IL-17等炎癥因子,形成較強(qiáng)的炎癥反應(yīng),最終致使兒童MP感染后發(fā)生重癥MPP或難治性MPP[7]。Kutty等[8]也報(bào)道特應(yīng)性體質(zhì)是MP感染的影響因素,特應(yīng)性體質(zhì)兒童更

易出現(xiàn)顯性感染、潛伏感染、侵襲性感染和微生物定植,誘發(fā)MP感染。但目前鮮有報(bào)道分析特應(yīng)性體質(zhì)對(duì)MPP病情嚴(yán)重程度和肺外并發(fā)癥的影響及與IL-17的關(guān)系,故本研究對(duì)此展開初步探討。

表1 特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組患兒臨床特征比較

表2 特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表2 特應(yīng)性組和非特應(yīng)性組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

注:WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù);PLT 為血小板計(jì)數(shù);L為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);LogTEC 為嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化;N 為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù);LDH 為乳酸脫氫酶;PCT 為降鈣素原;CRP為C-反應(yīng)蛋白;IgA 為免疫球蛋白A;IgG 為免疫球蛋白G;IgM 為免疫球蛋白M;總IgE為總免疫球蛋白E

組別例數(shù)WBC(×109/L)PLT(×109/L)L(×109/L)LogTEC(×109/L)N(×109/L)LDH(IU/L)PCT(ng/L)CRP(mg/L)IL-17(ng/L)IgA(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L)總IgE(IU/ml)42 7.35±1.40 273.70±90.80 1.36±0.64 2.25±0.34 4.83±2.31 322.00±118.20 0.14±0.05 11.88±5.60 382.30±181.10 1.18±0.54 9.03±2.43 1.63±0.80 270.10±130.20特非應(yīng)特性應(yīng)組性組60 7.40±1.33 265.40±83.28 1.42±0.70 2.35±0.27 4.75±2.27 255.40±66.50 0.13±0.05 10.30±5.12 533.52±170.30 1.08±0.50 9.09±3.10 1.54±0.70 73.50±35.50 t（t'）值0.180 0.471 0.434 1.634 0.171 3.598 0.980 1.456 4.241 0.949 0.103 0.595 11.118 P 值0.857 0.639 0.665 0.106 0.864 0.001 0.330 0.149<0.001 0.345 0.918 0.553<0.001

表3 肺外并發(fā)癥組和非肺外并發(fā)癥組患兒臨床特征及免疫學(xué)特征比較

本研究結(jié)果顯示,特應(yīng)性組重癥、既往哮喘史、糖皮質(zhì)激素治療、吸氧治療占比較非特應(yīng)性組高,提示特應(yīng)性體質(zhì)MPP 患兒病情往往較為嚴(yán)重,糖皮質(zhì)激素治療和吸氧治療可能性較大,哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。王志華等[9]報(bào)道特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒重癥、既往哮喘史、糖皮質(zhì)激素治療、吸氧治療占比顯著高于非特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒,證實(shí)了本結(jié)論。Yeh 等[10]也認(rèn)為相較于非特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒,特應(yīng)性體質(zhì)MPP 患兒病情較為嚴(yán)重,需要更多的吸氧治療,且糖皮質(zhì)激素治療可能性較大,既往哮喘史占比較高,這也與本研究結(jié)果基本一致。推測原因,MP感染可誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子大量釋放,加重慢性肺部疾病,如哮喘急性發(fā)作;而在機(jī)體特應(yīng)性體質(zhì)這一特定環(huán)境中更易激發(fā)哮喘惡化,加重病情,促使糖皮質(zhì)激素治療和吸氧治療需求增加。

本研究結(jié)果顯示,特應(yīng)性組咳嗽時(shí)間、喘息時(shí)間、啰音消失時(shí)間、住院時(shí)間顯著長于非特應(yīng)性組,與姚慧生等[11]報(bào)道結(jié)論基本一致。Fan等[12]也證實(shí)過敏體質(zhì)在兒童喘息、咳嗽中起著重要作用,MPP患兒喘息主要受特應(yīng)性體質(zhì)及感染因素影響。特應(yīng)性體質(zhì)患兒機(jī)體MP感染后更易出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng),出現(xiàn)持續(xù)的組織炎癥損害,引起較為嚴(yán)重的免疫病理過程和病理損傷,致使喘息反復(fù)發(fā)作,發(fā)生哮喘,咳嗽、喘息時(shí)間長,且治療后啰音消失時(shí)間長,最終致使住院時(shí)間延長。

本研究結(jié)果顯示,特應(yīng)性組血清LDH、總IgE水平較非特應(yīng)性組高,與Miyashita等[13]研究結(jié)果吻合。肖玲等[14]也發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒血清LDH、總IgE 水平明顯高于非特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒,與本結(jié)論一致。LDH 作為一種糖酵解酶,于機(jī)體各種組織(如肝、腎、心肌等)中廣泛存在,一旦細(xì)胞溶菌或細(xì)胞膜被破壞,會(huì)釋放LDH 入細(xì)胞外,故其可作為組織破壞的可靠生物標(biāo)志物。相較于非特應(yīng)性體質(zhì)MPP 患兒,特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒病情較為嚴(yán)重,故血清LDH 升高更為明顯,可作為是否給予全身糖皮質(zhì)激素治療的依據(jù)。而MP既是過敏原又是感染原,致敏原(變應(yīng)原)經(jīng)各種途徑侵入人體后,基于抗原提呈細(xì)胞捕獲加工下將抗原肽遞呈給初始T 細(xì)胞,誘導(dǎo)T細(xì)胞分化,向Th2免疫偏離;而Th2細(xì)胞分泌大量IL-4,促使B 細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)換并產(chǎn)生大量IgE,最終導(dǎo)致血清總IgE 水平顯著上升。因此,筆者推測,特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒免疫功能更為紊亂,可能存在一定程度的體液免疫亢進(jìn),致使機(jī)體對(duì)病原的清除能力較差,更容易發(fā)生免疫復(fù)合物介導(dǎo)的Ⅲ型超敏反應(yīng),出現(xiàn)更為強(qiáng)烈的免疫炎癥損傷,引起肺組織或其他臟器損害。

本研究結(jié)果顯示,特應(yīng)性組血清IL-17水平明顯低于非特應(yīng)性組,提示特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒機(jī)體防御作用相對(duì)較弱,細(xì)胞外呼吸道黏膜上更容易出現(xiàn)大量MP菌株寄居,導(dǎo)致其病情較非特應(yīng)性體質(zhì)MPP 患兒更重。Yang等[15]也證實(shí)特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒血清IL-17 水平明顯低于非特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒。IL-17作為全身免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵免疫介質(zhì),可促進(jìn)各種前炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放,并募集大量中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位,可能參與MP感染免疫過程。筆者推測,機(jī)體出現(xiàn)MP感染時(shí)易誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-17,促使炎性介質(zhì)分泌,并促進(jìn)對(duì)MP感染的免疫應(yīng)答;同時(shí),IL-17在MPP防御中意義重大,可提高機(jī)體對(duì)病原體的清除能力,在感染或炎癥等傷害早期,機(jī)體往往需中性粒細(xì)胞參與防御并吞噬組織壞死或膿毒癥,而Th17細(xì)胞產(chǎn)生的大量IL-17可調(diào)控中性粒細(xì)胞動(dòng)員興奮過程,有效介導(dǎo)前炎性反應(yīng)。特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒更易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)過度情況,機(jī)體免疫抑制較強(qiáng),防御能力減弱,血清IL-17水平下調(diào),產(chǎn)生持續(xù)性組織炎癥損害。

此外,本研究結(jié)果顯示,肺外并發(fā)癥組血清總Ig E水平及特應(yīng)性體質(zhì)占比明顯高于非肺外并發(fā)癥組,且血清IL-17水平明顯低于非肺外并發(fā)癥組。以往研究多對(duì)特應(yīng)性體質(zhì)小兒支原體肺炎的特征進(jìn)行觀察,而本研究將其與肺外并發(fā)癥結(jié)合,結(jié)果顯示特應(yīng)性體質(zhì)患兒更易出現(xiàn)肺外并發(fā)癥,且血清總IgE、IL-17表現(xiàn)出明顯差異,這一結(jié)果提示臨床應(yīng)增加對(duì)特應(yīng)性體質(zhì)患兒的關(guān)注,且持續(xù)監(jiān)測其相關(guān)指標(biāo)變化,減少肺外并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IgE 水平異常升高是判斷免疫失調(diào)的可靠指標(biāo),而特應(yīng)性體質(zhì)MPP患兒在MP 感染后容易出現(xiàn)IgE 釋放增加,其中部分自身IgE釋放增加可引起多種自身免疫相關(guān)疾病;同時(shí),特應(yīng)性體質(zhì)患兒在MP感染后更易出現(xiàn)炎癥反應(yīng)過度,血清IL-17水平下降,導(dǎo)致肺外并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述,特應(yīng)性體質(zhì)與MPP 患兒病情嚴(yán)重程度及肺外表現(xiàn)有關(guān),可能與免疫紊亂及IL-17下降等有關(guān),臨床應(yīng)引起足夠重視。但本研究選取病例數(shù)較少,可能會(huì)影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性,故今后仍需深入研究驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突