汪海波 李鴻茹 黃藝 鄭冬美 潘軍帆 許能鑾

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院,福州 350001

肺癌已經(jīng)成為全球最大殺手,根據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)庫,肺癌總體發(fā)病率和病死率均居世界首位,其中肺腺癌已成為肺癌最主要的組織學(xué)亞型[1],是肺部惡性腫瘤的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)。原發(fā)性肺黏液腺癌 (primary pulmonary mucinous adenocarcinoma,PPMA)是非小細(xì)胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer,NSCLC)中肺腺癌的一種少見亞型,由Kish等[2]于1989年首次提出,國外報(bào)道大約占肺腺癌的0.14%[3]。PPMA 癌細(xì)胞分化程度高,惡性程度低。PPMA 早期常誤診為炎性病變、結(jié)核球和良性腫塊,其中炎性病變居多。氣道播散轉(zhuǎn)移是其肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的主要方式,不易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,但也有顱腦轉(zhuǎn)移[4]、睪丸轉(zhuǎn)移[5]、口腔轉(zhuǎn)移[6]的個(gè)案報(bào)道。因此,增加對PPMA 的認(rèn)識,早期鑒別和早期診斷,對其預(yù)后改善尤為重要。本研究回顧性分析福建省立醫(yī)院收治的術(shù)后PPMA患者,通過與非黏液性肺腺癌(對照組)比較,總結(jié)PPMA 的臨床特征及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性研究。2013年1月至2019年6月福建省立醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理確診PPMA 共54例,男22例,女32例,男女比例為1∶1.45,年齡范圍為38～76歲,平均年齡(57.0±10.0)歲。中位確診時(shí)長2.5個(gè)月。對照組按照1∶2比例,選取同時(shí)期術(shù)后確診為非黏液性肺腺癌患者108例。男46例,女62例,年齡范圍為26～79歲,平均年齡(58.0±11.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)手術(shù)獲取標(biāo)本,病理確診為PPMA 且隨訪資料完整。排除繼發(fā)于消化系統(tǒng)或其他部位的黏液腺癌、合并活動性肺結(jié)核、伴其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病、確診前已知合并其他肺部以外惡性腫瘤。采用回顧性調(diào)查方法,查閱并收集病例資料,記錄患者的一般情況,如姓名、性別、年齡、個(gè)人史、腫瘤家族史、住院時(shí)長、確診時(shí)長、臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)記物、影像表現(xiàn)、病理、免疫組織化學(xué)、基因突變檢測以及治療方案等。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 治療情況 所有患者接受手術(shù)治療,行肺癌標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù) (肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃)42例(77.8%),有30例手術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥,主要為肺部感染、胸腔積液、皮下氣腫、氣胸等。行術(shù)后化療20例(37.0%),主要化療方案有:卡鉑/順鉑+培美曲塞15例 (27.8%)、卡鉑/順鉑+紫杉醇1 例 (1.9%)、卡 鉑/順 鉑+ 安 素 泰3 例(5.6%)、順鉑+吉西他濱1例 (1.9%),所有化療方案均含鉑類。行術(shù)后放療4例,其中1例因手術(shù)后2年出現(xiàn)雙肺及骨轉(zhuǎn)移,行骨轉(zhuǎn)移病灶局部放療,放療2個(gè)月后死于呼吸衰竭;1例為ⅢA 期化療后聯(lián)合放療,截至隨訪時(shí)間未見腫瘤復(fù)發(fā);1例為Ⅱ期化療后聯(lián)合放療,放療期間出現(xiàn)3度骨髓抑制而終止放療,2年后腫瘤局部復(fù)發(fā);1例因手術(shù)后4年出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,予顱腦姑息放療,放療半年后腦轉(zhuǎn)移灶消失,截至隨訪時(shí)間患者沒有出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變檢測 (組織PCR 法)陽性率為10.5% (4/38),突變位點(diǎn)均為21號外顯子L858R 突變,2 例口服 “吉非替尼 (易瑞沙)250 mg,1次/d”治療,其中1例因手術(shù)后2年發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,開始口服易瑞沙,截至隨訪時(shí)間患者病情評估為疾病穩(wěn)定 (stable disease,SD);另1例因手術(shù)后2年出現(xiàn)雙肺及骨轉(zhuǎn)移,開始口服易瑞沙治療,靶向治療2個(gè)月后死于呼吸衰竭。動物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因檢測(組織PCR 法)陽性率20.0% (3/15),其中1例因分期晚,于手術(shù)后即開始口服“克唑替尼250 mg,2 次/d”,靶向治療1 年后出現(xiàn)耐藥,開始規(guī)律予含吉西他濱方案化療,截至隨訪時(shí)間患者沒有出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展;其他2例至今未復(fù)發(fā),未服用相關(guān)靶向藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 病理檢查 切除組織標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,切片厚度4μm,HE 染色,光鏡觀察。PPMA 包括肺原位黏液型腺癌、肺微浸潤黏液型腺癌、肺浸潤性黏液腺癌(pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma,PIMA)、實(shí)體為主伴黏液分泌型腺癌及膠樣癌。其中PIMA 根據(jù)黏液成分與非黏液成分所占比分為單純型與混合型。單純型肺浸潤性黏液腺癌定義為腫瘤細(xì)胞呈鱗屑樣生長,其黏液成分>90%的浸潤性黏液腺癌。肺浸潤性黏液/非黏液混合型腺癌定義為肺浸潤性黏液腺癌中混有貼壁生長型、腺泡型、乳頭型和微乳頭型等非黏液腺癌成分,且非黏液腺癌成分≥10%非黏液成分的組織類型[7]。54例PPMA 患者中單純PIMA 患者26 例,混合型PIMA 患者26例,膠樣癌2例,因膠樣癌樣本量少不納入本研究。

1.3.2 免疫組織化學(xué) 免疫組織化學(xué)染色采用En Vision兩步法,具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行,每張切片均設(shè)陽、陰性對照。一抗、二抗和SP檢測試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。結(jié)果判定采用組織學(xué)評分法評估,按照各自染色程度和染色細(xì)胞數(shù)進(jìn)行綜合量化分析評分。

1.4 隨訪 隨訪從手術(shù)治療第1天開始計(jì)算,所有患者均隨訪截止2019 年8 月16 日。全組隨訪162例,隨訪2～77 個(gè)月,中位隨訪期17 個(gè)月,沒有失訪。復(fù)發(fā)定義為從手術(shù)治療后原手術(shù)部位再次出現(xiàn)病灶或在其他部位形成與原發(fā)部位腫瘤相同類型的腫瘤。復(fù)發(fā)時(shí)間定義為從手術(shù)時(shí)間至第1次確定復(fù)發(fā)病灶的時(shí)間。無病生存期 (disease-free survival,DFS)定義為從手術(shù)時(shí)間至術(shù)后第1 次隨訪出現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)的時(shí)間?？偵嫫?(overall survival,OS)定義為從手術(shù)時(shí)間至死亡的時(shí)間或隨訪結(jié)束時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0進(jìn)行分析,定量資料若為正態(tài)分布,用±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示,組間比較使用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例 (%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.05的相關(guān)因素應(yīng)用二元Logistic 回歸分析,根據(jù)Logistic回歸分析的結(jié)果參數(shù)建立PPMA 預(yù)測模型公式,并對PPMA 預(yù)測模型的預(yù)測能力使用ROC 曲線分析評價(jià)。 生存分析采用繪制Kaplan-Meier生存時(shí)間曲線,以Log-Rank檢驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2組年齡、性別、手術(shù)方式、病理類型及TNM 分期基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 臨床特征比較 PPMA 組患者中位數(shù)確診時(shí)長較長(2.5個(gè)月),咳黏液痰發(fā)生率高 (16.7%,9/54),血清胃泌素釋放肽前體 (prosoma gastric secretin release peptide,Pro-GRP)異常率高(40.7%,22/54)。PPMA 患者腫瘤好發(fā)于雙肺下葉(50.0%,27/54),CT 表現(xiàn)為肺炎型發(fā)生率低(14.8%,8/54),支氣管充氣征、空泡征發(fā)生率高(37.0% 和18.5%,20/54 和10/54)。 再 者,PPMA 患者更容易出現(xiàn)被膜侵犯59.2% (32/54)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35.2% (19/54),EGFR 基因突變率11.1% (6/54)明顯較低。見表2。

2.3 免疫組織化學(xué)檢查比較 部分患者做了免疫組織化學(xué)檢測,PPMA 組TTF-1、Napsin A 陽性表達(dá)均明顯低于對照組 (P<0.01),見表3。PPMA 組Ki67表達(dá)情況與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但亞組分析顯示與對照組比較,單純型PIMA 組及混合型PIMA 組Ki67陽性表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.573,P=0.019)。見表4。

表2 2組患者臨床特征比較

表3 2組免疫組織化學(xué)結(jié)果比較 [例 (%)]

表4 PIMA 患者組織學(xué)亞型與對照組之間Ki67比較 [例 (%)]

2.4 PPMA 多因素分析及ROC 曲線分析 以確診時(shí)長、咳黏液痰、血清Pro-GRP、腫瘤位置、腫瘤形態(tài)、支氣管充氣征、空泡征、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜侵犯、TTF-1、Napsin A、EGFR 基因突變?yōu)樽宰兞啃卸嘁蛩豅ogistic回歸分析。其中有咳黏液痰、血清Pro-GRP 異常、腫瘤位于雙肺下葉、腫瘤形態(tài)為結(jié)節(jié)腫塊型、有支氣管充氣征、有空泡征、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有被膜侵犯、TTF-1 和Napsin A 陽性表達(dá)、EGFR 基因突變陽性定義為1。結(jié)果顯示咳黏液痰 (P=0.011)、CT 表現(xiàn)空泡征 (P=0.027)、被 膜 侵 犯 (P=0.004)、Napsin A (P=0.018)、EGFR 基因突變 (P<0.001)。其危險(xiǎn)度分別為10.080 (1.688-60.199)、5.156 (1.206-22.044)、5.004 (1.669-15.003)、0.186 (0.046-0.750)、0.054 (0.013-0.231)。確診時(shí)長、血清Pro-GRP、腫瘤位于雙肺下葉、腫瘤形態(tài)、支氣管充氣征、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TTF-1 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

根據(jù)Logistic回歸分析,得出腺癌患者診斷為PPMA 預(yù)測模型公式:Logit(P)=2.311×咳黏液痰+1.640×空泡征+1.610×被膜侵犯-1.683×Napsin A-2.912×EGFR 基因突變。通過此模型得到每例腺癌患者診斷為PPMA 的預(yù)測概率,并利用ROC曲線評價(jià)該模型的預(yù)測能力 (圖1)。分析ROC曲線,顯示ROC 曲線下面積0.905,根據(jù)ROC曲線診斷標(biāo)準(zhǔn),該模型的診斷準(zhǔn)確性為較高。根據(jù)約登指數(shù),當(dāng)截?cái)嘟琰c(diǎn)為0.395時(shí),其敏感度和特異度最大,分別為81.48%、86.11%。

表5 原發(fā)性肺黏液腺癌的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 PPMA 預(yù)報(bào)能力的ROC曲線

2.5 預(yù)后比較 本研究PPMA 組有10 例(18.5%)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)中位時(shí)間16個(gè)月,與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。生存分析結(jié)果顯示,PPMA 患者5 年無病生存率為74.3%,1、3、5 年 生 存 率 分 別 為96.3%、92.8%、92.8%,與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。亞組分析顯示單純型PIMA 患者5年無病生存率高于對照組與混合型PIMA 組。見表6、7,圖2。

圖2 PPMA 不同組織亞型與非黏液性肺腺癌患者DFS比較

表6 兩組預(yù)后比較

表7 PIMA 患者組織學(xué)亞型與對照組之間預(yù)后比較

3 討論

PPMA 臨床少見,早期預(yù)后較好,但由于臨床特征認(rèn)識不足導(dǎo)致治療延誤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、EGFR 基因突變率低[8]等原因,導(dǎo)致一部分晚期PPMA 患者預(yù)后并不好[3]。因此,本研究以了解PPMA 臨床特征,并建立PPMA 的預(yù)測模型,促進(jìn)對PPMA 的理解。

相比于非黏液性肺腺癌,本研究中54 例PPMA 患者從發(fā)現(xiàn)肺部影像異?；蛴信R床癥狀到確診的時(shí)間更長,考慮PPMA 相當(dāng)一部分患者無明顯臨床癥狀,患者較晚就診所致。本研究咳黏液性痰可能是PPMA 的特異性表現(xiàn)。Popat等[9]研究表明由于PPMA 由含黏液的杯狀細(xì)胞及柱狀細(xì)胞組成,胞漿富含黏液,其癌細(xì)胞可以分泌大量黏液而致使肺泡內(nèi)黏液明顯增多,因此可表現(xiàn)為長期反復(fù)咳白色泡沫樣黏液痰,此癥狀可以是其唯一的表現(xiàn)。也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)咳痰量>100 ml/24 h,就應(yīng)考慮是否為肺黏液性腺癌的可能[10]。

Pro-GRP是一種神經(jīng)內(nèi)分泌源腫瘤標(biāo)志物,Taira等[11]發(fā)現(xiàn)在NSCLC 患者伴神經(jīng)內(nèi)分泌特征時(shí)血清Pro-GRP 水平可以升高。本研究顯示PPMA 組患者Pro-GRP 升高率明顯高于非黏液性肺腺癌患者。陳國勤等[12]研究顯示其納入研究肺黏液腺癌患者嗜鉻粒素A (chromogranin A,Cg A)和突觸素 (synaptophysin,Syn)的陽性率分別為100%和71.4%,且陽性率均高于同組其他類型的腺癌。而Cg A 和Syn是神經(jīng)性內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志物,為判斷腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌化可靠的指標(biāo)[13]。因此,認(rèn)為PPMA 患者血清Pro-GRP異?？赡芘cPPMA 腫瘤細(xì)胞發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌化有關(guān)。

本研究顯示PPMA 患者胸部CT 表現(xiàn)有一定特異性,主要表現(xiàn)為腫瘤好發(fā)于雙肺下葉,腫瘤形態(tài)以結(jié)節(jié)腫塊型多見,可見支氣管充氣征及空泡征。目前認(rèn)為PPMA 更易發(fā)生于雙肺下葉,其原因可能與PPMA 起源于杯狀細(xì)胞有關(guān)。Sawada等[14]認(rèn)為杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白用于支氣管黏膜纖毛的清除異物作用,因?yàn)殚L期吸煙或吸入空氣異物等刺激引起的細(xì)胞的增生與化生導(dǎo)致PPMA。當(dāng)人在直立或睡覺時(shí)由于重力作用,雙肺下葉清除異物的作用比其他各肺葉更明顯,杯狀細(xì)胞更容易接受外界刺激從而增生與化生,因此PPMA 相比于其他類型腺癌更易發(fā)生于雙肺下葉。本研究認(rèn)為支氣管充氣征可能是PPMA 的特征性表現(xiàn)。Oda等[15]認(rèn)為由于PPMA 起源于杯狀細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞生長迅速時(shí),黏液分泌旺盛,導(dǎo)致黏液過量并聚集在肺泡及其周圍細(xì)小支氣管中,從而阻塞氣道,因此PPMA 相比非黏液肺腺癌更易出現(xiàn)支氣管充氣征。由于PPMA 腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁、細(xì)支氣管生長,容易擠壓支氣管壁,所以PPMA 患者空氣支氣管征官腔多狹窄不規(guī)則、管壁不光滑,借此可與肺炎性實(shí)變鑒別[16]。本研究顯示PPMA 患者空泡征常見。Miyata等[17]認(rèn)為PPMA 腫瘤細(xì)胞沿支氣管管壁浸潤性生長,易使管腔形成活瓣效應(yīng),由于氣體進(jìn)入肺泡腔容易而排出困難,導(dǎo)致肺泡腔過度充氣形成空泡征,因此PPMA 患者空泡征常見。

本研究結(jié)果顯示PPMA 患者EGFR 基因突變陽性4例 (7.4%),全部為21號外顯子L858R突變,陽性率明顯低于對照組,與Hata等[8]報(bào)道相符。EGFR 基因突變陽性患者可以受益于靶向藥物治療,但容易出現(xiàn)耐藥。本研究PPMA 組有2例EGFR 基因突變陽性患者接受吉非替尼治療,1例治療2個(gè)月后疾病進(jìn)展而死亡,考慮靶向藥物耐藥有關(guān)。Kobayashi等[18]認(rèn)為耐藥的機(jī)制可能與瘤組織EGFR 基因發(fā)生了第二次突變有關(guān),其突變的位點(diǎn)在第20號外顯子,即酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸替代,從而影響了EGFR-TKI預(yù)期靶點(diǎn)的結(jié)合。因此,可以發(fā)現(xiàn)PPMA 患者EGFR 突變率低,且對靶向藥物治療效果差。

黏液腺癌常見于胃腸道腫瘤,可轉(zhuǎn)移至肺部,因此在診斷PPMA 時(shí)應(yīng)排除胃腸道腫瘤。Rossi等[3]研究顯示PPMA 與肺源性標(biāo)志物TTF-1、CK7反應(yīng)呈陽性,而消化道標(biāo)志物CDX2、MUC2和CK20反應(yīng)呈陰性,由此可鑒別PPMA 的原發(fā)部位。本研究結(jié)果顯示PPMA 患者TTF-1 和Napsin A 表達(dá)均明顯低于對照組,而兩組CK7表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lau等[19]認(rèn)為Napsin A 主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞,TTF-1由甲狀腺濾泡和濾泡旁c細(xì)胞、Ⅱ型肺細(xì)胞和肺的非纖毛細(xì)支氣管上皮 (clara細(xì)胞)選擇性表達(dá),肺腺癌中含有黏液部分主要為杯狀細(xì)胞或產(chǎn)生粘蛋白的細(xì)胞,無黏液部分主要是Ⅱ型肺細(xì)胞或clara細(xì)胞分化,而TTF-1、Napsin A 在黏液成分中表達(dá)缺失。因此,含有黏液成分的PPMA 的TTF-1與Napsin A 陽性表達(dá)率低于非黏液腺癌,而CK7 在黏液成分中亦可表達(dá),故CK7 表達(dá)在PPMA 與非黏液性腺癌之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示PPMA 組Ki67表達(dá)情況與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但亞組分析顯示與對照組比較,單純型PIMA 組及混合型PIMA 組Ki67陽性表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ki67是反應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)記物,表達(dá)于增殖細(xì)胞中,可以直接與反應(yīng)腫瘤增殖的核抗原發(fā)生反應(yīng),在不同腫瘤類型中表達(dá)有差異。因此,提示黏液為主的腫瘤細(xì)胞增殖活性可能低于非黏液性腫瘤細(xì)胞。

本研究通過Logistic回歸分析建立PPMA 預(yù)測模型公式,發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者如有咳黏液痰、胸部CT 可見空泡征、病理證實(shí)被膜侵犯、免疫組織化學(xué)Napsin A 低表達(dá)以及EGFR 基因突變陰性應(yīng)高度懷疑PPMA。該模型有較高的靈敏度和特異度,因此可以有效協(xié)助PPMA 的早期發(fā)現(xiàn),避免了誤診和漏診,達(dá)到早期治療PPMA,提高患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示PPMA 組復(fù)發(fā)率為18.5%,中位復(fù)發(fā)時(shí)間為16個(gè)月,與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前認(rèn)為PPMA 腫瘤復(fù)發(fā)考慮與腫瘤細(xì)胞通過氣道播散 (tumor spread through airspaces,STAS)有關(guān)[20],STAS是一種新的侵襲模式,當(dāng)STAS 存在于肺段切除的肺葉中時(shí),局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均顯著增加,因此預(yù)后不良。Warth等[21]研究顯示即使在體積較小的早期PIMA 中也可能發(fā)生STAS。Hwang等[22]研究證實(shí)術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤內(nèi)非黏液性浸潤結(jié)構(gòu)的范圍、是否存在胸膜和血管侵犯有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示PPMA 組與對照組總體預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與Cai等[23]研究相符,但與Lee等[24]研究有所差異,考慮納入樣本人群的差異有關(guān)。本研究進(jìn)一步亞組分析顯示單純型PIMA組預(yù)后好于對照組與混合型PIMA 組,這與Ki67表達(dá)情況一致。Ki67參與腫瘤增殖調(diào)控,與腫瘤分化程度、TNM 分期相關(guān),可用于判斷腫瘤侵襲力,是預(yù)后不良的指標(biāo)。Luo等[25]認(rèn)為由于純黏液腺癌的組織學(xué)特征是細(xì)胞內(nèi)黏液豐富的杯狀細(xì)胞和柱狀細(xì)胞的鱗狀生長,侵襲力低于非黏液生長模式中微乳頭等成分,因此單純型總體預(yù)后較好。

總之,本研究分析發(fā)現(xiàn)PPMA 有一定的臨床特征,并建立有效的預(yù)測模型,幫助早期識別、診斷PPMA,對臨床有一定的指導(dǎo)意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突