佘志遠(yuǎn)，江剛

（湖南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南長沙410005）

烏司他丁是一種從男性尿液中分離純化而來的包含有143 個(gè)氨基酸的糖蛋白，屬于廣譜蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶等多種酶具有抑制作用[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可以抑制各種原因引起的炎癥因子釋放，調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境平衡，從而保護(hù)組織免受損傷[2-3]。烏司他丁最早用于急性胰腺炎，其通過遏制多種胰酶活性、控制炎癥介質(zhì)過度釋放、改善微循環(huán)和組織灌注等機(jī)制使內(nèi)毒素水平降低，減輕胰腺炎癥狀，降低炎癥介質(zhì)對胰腺功能的損害[4]。隨著對烏司他丁研究不斷深入，已有研究表明烏司他丁用于膿毒癥、多器官功能衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等多種急危重癥能提高療效[5-7]。此外，亦有研究表明烏司他丁用于重癥肺炎能夠降低炎癥因子水平，進(jìn)一步提高療效，但烏司他丁是否可用于重癥肺炎治療及具體療效尚無統(tǒng)一定論，仍存在爭議，本文就烏司他丁治療重癥肺炎有效性進(jìn)行Meta 分析，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)，文種限制為中、英文。

1.1.2 研究對象明確診斷為重癥肺炎的病患，符合重癥肺炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-22]。

1.1.3 干預(yù)措施對照組采取常規(guī)治療，包括：吸氧、抗感染、祛痰、擴(kuò)張支氣管、機(jī)械通氣及營養(yǎng)支持等對癥支持治療，必要時(shí)可予激素治療。實(shí)驗(yàn)組采取常規(guī)治療聯(lián)合烏司他丁治療，烏司他丁劑量、給藥方式及用藥時(shí)間不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)①主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率、住院時(shí)間。②次要結(jié)局指標(biāo)：白細(xì)胞（white blood cell,WBC）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、白細(xì)胞介素8（Interleukin-8,IL-8）及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α ,TNF-α）。為減少統(tǒng)計(jì)差異，所有納入文獻(xiàn)炎癥指標(biāo)均包含第7 天的觀察數(shù)據(jù)，且所有文獻(xiàn)均需注明兩組治療前炎癥指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①小兒重癥肺炎；②無結(jié)局指標(biāo)，其中炎癥指標(biāo)非第7 天觀察數(shù)據(jù)；③非隨機(jī)試驗(yàn)（文中無明確表示隨機(jī)）或假隨機(jī)（病歷號(hào)、住院先后順序等）；④樣本量< 50；⑤重復(fù)發(fā)表的研究；⑥合用其他非常規(guī)治療藥物。

1.2 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Clinicalkey、萬方、知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)烏司他丁治療重癥肺炎的隨機(jī)對照研究，檢索時(shí)間均為建庫至2019年6月，中文檢索詞包括烏司他丁、重癥肺炎及嚴(yán)重肺部感染；英文檢索詞包括urinastatin、urinary trypsin inhibitor、ulinastatin、urinary trypsin inhibitor-like inhibitor、pneumonia、pulmonary inflammation 及pulmonary infection。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2 位研究員按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決，如討論無法解決，征求第3 位研究員意見解決。資料提取內(nèi)容包括：研究者及發(fā)表年份、病例數(shù)、年齡、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、診斷標(biāo)準(zhǔn)、基線可比性及包含的結(jié)局指標(biāo)。然后采用改良Jadad 量表對所納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用RevMan 5.3.0 軟件進(jìn)行Meta 分析，漏斗圖進(jìn)行有無發(fā)表偏倚檢測，計(jì)數(shù)資料采用危險(xiǎn)比率（R^R）及其95% CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用平均差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。合并分析前首先對納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2< 50%，提示同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，若I2≥50%，分析其異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

數(shù)據(jù)庫初步檢索文獻(xiàn)452 篇，逐層篩除后最終納入15 篇[8-22]，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)1 373 例患者，其中實(shí)驗(yàn)組688 例，對照組685 例。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率共有11 篇文獻(xiàn)（烏司他丁組505 例，對照組503 例）報(bào)告總有效率結(jié)局指標(biāo)，但其療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完全相同[10-17，19-21]。

其中8 篇文獻(xiàn)[10-15，17，21]（烏司他丁組318 例，對照組315 例）的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為療效標(biāo)準(zhǔn)1，具體內(nèi)容如下：①顯效，經(jīng)治療（觀測點(diǎn)為第7 天或第10 天）后患者臨床癥狀、體征完全或基本消失，肺部影像學(xué)基本吸收或明顯改善；②有效，經(jīng)治療后患者臨床癥狀、體征有所改善，肺部影像學(xué)有所吸收；③無效，經(jīng)治療后患者臨床癥狀、體征無改善或較前加重，肺部影像學(xué)無改善或較前加重。其中，總有效率=顯效率+有效率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2= 0%，結(jié)果提示烏司他丁組在總有效率方面優(yōu)于對照組[R^R=1.20（95%CI：1.12，1.28）]。

其中3 篇文獻(xiàn)[16，19-20]（烏司他丁組187 例，對照組190 例）的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為療效標(biāo)準(zhǔn)2，病情好轉(zhuǎn)符合以下項(xiàng)目：①患者發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸痛等癥狀緩解或消失；②肺部濕啰音消失或減少；③血?dú)夥治鼋Y(jié)果恢復(fù)正?；蛎黠@改善。其中哈立新[16]判定治療7 d 內(nèi)病情好轉(zhuǎn)為顯效，7～10 d好轉(zhuǎn)為有效，>10 d 為無效。宋維等[19]判定治療5 d內(nèi)病情好轉(zhuǎn)為顯效，5～10 d 好轉(zhuǎn)為有效，>10 d 為無效。陳炎堂等[20]判定治療5 d內(nèi)病情好轉(zhuǎn)為顯效，5～10 d 好轉(zhuǎn)為有效，>10 d 為無效。故以第10 天為分界線，10 d 內(nèi)好轉(zhuǎn)為有效，10 d 以上為無效進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)組總有效率方面優(yōu)于對照組[R^R=1.24（95% CI：1.13，1.37）]。漏斗圖顯示所納入文獻(xiàn)基本對稱，位于中線附近，無明顯發(fā)表偏倚。見圖1、2。

圖1 兩組總有效率比較的Meta分析

圖2 烏司他丁干預(yù)重癥肺炎治療總有效率漏斗圖

2.3.2 住院時(shí)間共有5 篇文獻(xiàn)[13-14，18-19，21]（烏司他丁組206 例，對照組208 例）報(bào)告住院時(shí)間結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=86%，逐個(gè)剔除文獻(xiàn)其異質(zhì)性無明顯下降，其結(jié)果提示烏司他丁組在患者住院時(shí)間方面短于對照組[MD=-7.21（95% CI：-9.21，-5.21）]。見圖3。

圖3 兩組住院時(shí)間比較的Meta分析

2.3.3 WBC共有3 篇文獻(xiàn)[10，18-19]（烏司他丁組131 例，對照組134 例）報(bào)告WBC 結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2= 11%，其結(jié)果顯示烏司他丁組治療后WBC 水平低于對照組[MD=-2.37（95% CI：-2.95，-1.79）]。見圖4。

圖4 兩組治療后WBC水平的Meta分析

2.3.4 CRP共有5 篇文獻(xiàn)[9，11-12，18-19]（烏司他丁組213 例，對照組210 例）報(bào)告CRP 結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2= 92%，逐個(gè)剔除文獻(xiàn)其異質(zhì)性無明顯下降，其結(jié)果顯示烏司他丁組在患者治療后CRP水平低于對照組[SMD=-2.01（95%CI：-2.86，-1.16）]。見圖5。

圖5 兩組治療后CRP的Meta分析

2.3.5 IL-8共有5 篇文獻(xiàn)[12,16-17,20-21]報(bào)告CRP 結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=88%，逐個(gè)剔除文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源于楊家清等[17]的研究，多次聯(lián)系該文獻(xiàn)作者未獲取該文原始數(shù)據(jù)，故予剔除，剔除后I2=38%，將余下4 篇文獻(xiàn)（烏司他丁組218 例，對照組217 例）進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示烏司他丁組在治療后IL-8 水平明顯低于對照組[SMD =-2.13（95%CI：-2.37，-1.89）]。見圖6。

圖6 兩組治療后IL-8的Meta分析

2.3.6 氧合指數(shù)有多個(gè)文獻(xiàn)包含PaO2及PaO2/FiO2指標(biāo)，但筆者認(rèn)為所納入文獻(xiàn)無法保證每個(gè)患者吸入氧濃度一致，故相較于Pa02氧合指數(shù)PaO2/FiO2更具有說服力，共有8 篇文獻(xiàn)[8-10，13，17-19，22]（烏司他丁組373 例，對照組370 例）報(bào)告氧合指數(shù)結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=94%，逐個(gè)剔除文獻(xiàn)其異質(zhì)性無明顯下降，根據(jù)研究地點(diǎn)是否為三甲醫(yī)院進(jìn)行亞組分析，其異質(zhì)性亦無明顯下降，結(jié)果顯示烏司他丁組治療后氧合指數(shù)高于對照組[SMD =1.78（95%CI：1.05，2.50）]。見圖7。

圖7 兩組治療后氧合指數(shù)的Meta分析

2.3.7 TNF-α共有7 篇文獻(xiàn)[9，11-12，15-17，20]（烏司他丁組331 例，對照組326 例）報(bào)告TNF-α 結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=88%，逐個(gè)剔除文獻(xiàn)異質(zhì)性無明顯下降，根據(jù)研究地點(diǎn)是否為三甲醫(yī)院進(jìn)行亞組分析，其異質(zhì)性亦無明顯下降，結(jié)果顯示經(jīng)治療后烏司他丁組TNF-α 低于對照組[SMD=-1.37（95%CI：-1.87，-0.86）]。見圖8。

圖8 兩組治療后TNF-α的Meta分析

2.3.8 不良反應(yīng)僅有2 篇文獻(xiàn)[11,15]報(bào)道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、頭痛及皮疹，但烏司他丁組與對照組比較，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

重癥肺炎主要由病毒、細(xì)菌、真菌等病原微生物感染而引發(fā)，多見于孩童及老年人，具有發(fā)病急、病情發(fā)展速度快、病情復(fù)雜及病種多樣等特點(diǎn)[23]?；颊叨嗪喜⒚庖呦到y(tǒng)紊亂，并發(fā)癥發(fā)生率較高，細(xì)菌代謝產(chǎn)生的內(nèi)毒素增加機(jī)體炎癥介質(zhì)釋放，經(jīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征[24]。而目前有研究表明烏司他丁能降低免疫調(diào)節(jié)T 細(xì)胞及輔助性T 細(xì)胞17 的表達(dá)，并下調(diào)炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素17 及白細(xì)胞介素10 的水平，改善細(xì)胞免疫，阻斷炎癥反應(yīng)惡性循環(huán)，并有多個(gè)研究證實(shí)在重癥肺炎患者中使用烏司他丁能提高療效[4]。本文旨在對烏司他丁在重癥肺炎治療的有效性進(jìn)行Meta 分析，為了保證合并分析各個(gè)研究盡可能同質(zhì)，故主要針對治療后第7 天的觀察指標(biāo)，而Meta 分析結(jié)果顯示，在重癥肺炎治療過程中聯(lián)合使用烏司他丁能夠降低患者相關(guān)炎癥指標(biāo)、提高患者氧合指數(shù)、縮短患者平均住院天數(shù)，提高重癥肺炎總體有效率。但本文仍存在不足，首先納入文獻(xiàn)的一些觀察指標(biāo)經(jīng)逐步剔除文獻(xiàn)法、亞組分析等方式仍存在明顯異質(zhì)性，其次本次Meta 分析所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)均在國內(nèi)，均為單中心、小樣本研究，且文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，故綜上所述應(yīng)謹(jǐn)慎對待本次Meta分析結(jié)果，期待未來更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。