邵春青，張冬琬，呂 虹，馬瑞敏，王毅娟，楊 薇，張國軍△

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院檢驗科/北京市免疫試劑臨床工程技術(shù)研究中心，北京100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)臨床檢驗診斷學(xué)系，北京 100070

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)是一種自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性或亞急性炎性脫髓鞘性疾病，多表現(xiàn)為嚴重的視神經(jīng)炎(ON)及縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)[1-5]。2015年，國際NMO診斷小組對NMO的命名及診斷標準作了修訂，確定應(yīng)用視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)統(tǒng)一命名，并按照血清水通道蛋白-4(AQP4)-IgG陰陽性進行分組[6-7]。

副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征(PNS)是由惡性腫瘤造成其遠隔部位神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一組綜合征，其發(fā)病與腫瘤神經(jīng)抗體相關(guān)[8-10]。根據(jù)2004年P(guān)NS的診斷標準[11]，將腫瘤神經(jīng)抗體劃分為特征性抗體(包括抗Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2、Amphiphysin抗體)與非特征性抗體；將臨床表現(xiàn)劃分為經(jīng)典與非經(jīng)典臨床綜合征。在PNS非經(jīng)典臨床綜合征中，視神經(jīng)炎和脊髓炎與NMOSD臨床表現(xiàn)相重疊。特別是有研究發(fā)現(xiàn)合并腫瘤的NMOSD存在副腫瘤的病因，在某些NMO患者中，AQP4抗體本身也是副腫瘤免疫反應(yīng)的標志物，可作為副腫瘤性神經(jīng)抗體參與發(fā)病[12-13]。對于NMOSD患者中出現(xiàn)腫瘤神經(jīng)抗體的研究國內(nèi)外較少，本研究總結(jié)了副腫瘤特征性抗體及腫瘤在NMOSD患者中的檢出率，分析對NMOSD患者進行副腫瘤特征性抗體篩查的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年8月至2021年1月在北京天壇醫(yī)院就診，并診斷為NMOSD的患者71例，其中男18例，女53例；年齡15～72歲，平均(40.9±17.0)歲，所有患者均符合2015年國際NMO診斷小組所制定的診斷標準[6]。通過電子病例查詢系統(tǒng)，獲得患者臨床資料及實驗室檢測結(jié)果。其中AQP4-IgG陽性51例，AQP4-IgG陰性19例，1例未能檢測。

1.2儀器與試劑

1.2.1副腫瘤特征性抗體檢測 采用德國歐蒙EUROBlotMaster Ⅱ全自動免疫印跡儀和EUROLineCamera 全自動成像系統(tǒng)檢測。試劑盒由德國歐蒙醫(yī)學(xué)實驗診斷股份公司提供，檢測膜條上含有Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin蛋白抗原條帶，按標準操作規(guī)程操作，結(jié)果以陰性(-)、+、++、 +++報告。血清樣本1∶101稀釋，腦脊液樣本1∶3稀釋。

1.2.2腫瘤標志物檢測 采用羅氏e602全自動電化學(xué)發(fā)光免疫檢測系統(tǒng)及配套試劑檢測甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、CA19-9、CA15-3、CA72-4、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原(SCC)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、前列腺特異抗原(PSA)、游離前列腺特異抗原(FPSA)。

1.3方法 收集患者空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，同時行常規(guī)腰椎穿刺，留取腦脊液標本2 mL。血清學(xué)樣本用于副腫瘤特征性抗體和腫瘤標志物的檢測，腦脊液樣本僅用于副腫瘤特征性抗體的檢測。

2 結(jié) 果

71例NMOSD患者中AQP4-IgG陽性51例[占71.8%(51/71)],AQP4-IgG陰性19例[占26.8%(19/71)]，1例[占1.4%(1/71)]未能檢測。AQP4-IgG陽性組與陰性組比較，年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而性別構(gòu)成比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 NMOSD患者年齡、性別構(gòu)成

71例NMOSD患者中，4例(5.6%)在血清中檢測出副腫瘤特征性抗體，見表2，腦脊液未能檢出，并且全部為抗Amphiphysin抗體。71例患者中僅1例(1.4%)不能排除腫瘤，患者PET-CT提示腦橋等部位病灶代謝增高，不能完全除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。31例[43.7%(31/71)]存在腫瘤標志物結(jié)果異常，其中5例[16.1%(5/31)]為AQP4-IgG陰性，陽性率較高的腫瘤標志物有CYFRA21-1[35.5%(11/31)]、CA72-4[32.3%(10/31)]、CA19-9[22.6%(7/31)]、NSE[16.1%(5/31)]。

表2 4例副腫瘤特征性抗體陽性的NMOSD患者臨床信息

3 討 論

近些年來，關(guān)于副腫瘤性NMOSD的個案報道越來越多，是由于部分NMOSD患者在發(fā)病之前或之后被檢出腫瘤[14-15]。2004年，LENNON等[16]在一部分副腫瘤性亞急性多灶性神經(jīng)病疑似患者的血清中檢測到抗AQP4-IgG抗體；2008年P(guān)ITTOCK等[12]篩查180 000份用于檢測副腫瘤性自身抗體的血清中，發(fā)現(xiàn)了31例患者AQP4-IgG陽性，在具備臨床信息的28例患者中，26例被診斷為NMOSD，6例有腫瘤；而141例疑似NMOSD患者中，7例檢出腫瘤，說明AQP4-IgG在一些NMOSD患者中出現(xiàn)副腫瘤免疫反應(yīng)。因此，對于AQP4-IgG陽性的NMOSD患者進行副腫瘤相關(guān)抗體篩查值得進行前瞻性研究。

本研究回顧性分析NMOSD患者副腫瘤特征性抗體的檢出情況，有4例在血清中檢測出副腫瘤特征性抗體，全部為抗Amphiphysin抗體。這4例患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，只有1例存在腫瘤標志物NSE輕度升高，該患者既往有高血壓、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、右腎囊腫，頭部、頸部及胸部核磁及增強未見新發(fā)病灶。在這4例患者中，1例為AQP4-IgG陰性。在71例NMOSD患者中僅有1例患者不能除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，其AQP4-IgG也為陰性。其余也均未檢測出腫瘤。龍友明等[17]對80例AQP4-IgG陽性患者篩查抗Hu抗體和抗Yo抗體，僅有1例NMO患者出現(xiàn)典型的血清抗Yo抗體。YANG等[18]報道了1例AQP4-IgG和抗Hu抗體同時陽性的副腫瘤性NMOSD，同時檢出胸腺瘤。而BERGER等[19]對23例NMOSD患者進行腫瘤神經(jīng)抗體篩查，全部為陰性；有2例患者檢出腫瘤，均為AQP4-IgG陰性。雖然副腫瘤性NMOSD報道有所增加，但是在NMOSD患者檢出副腫瘤特征性抗體仍然罕見，特別是NMOSD患者合并抗Amphiphysin抗體陽性，僅檢索到四川有1例抗Amphiphysin和抗水通道蛋白4抗體陽性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征并重癥肌無力[20]。而本研究中4例患者全部合并抗Amphiphysin抗體。而研究顯示抗Amphiphysin抗體陽性患者會出現(xiàn)1個或者多個其他抗體，如抗Hu抗體、抗Yo抗體等。在本研究中，4例合并抗Amphiphysin抗體的患者，應(yīng)當進行全面腫瘤篩查，即使腫瘤陰性，也應(yīng)該進行長期隨訪。由于本研究中僅有71例患者，樣本量還比較小，并且是回顧性研究，部分病例沒有進行全面的腫瘤篩查，研究仍然存在很多局限。

雖然副腫瘤特征性抗體在NMOSD患者中比較罕見，但仍然有必要進行篩查，以便全面了解患者是否存在副腫瘤病因及免疫狀態(tài)。確診為NMOSD時，識別腫瘤癥狀和體征是非常重要的，特別是對于AQP4-IgG陰性的患者不能忽視。對于副腫瘤特征性抗體陽性的患者還要進行全面的腫瘤篩查和長期隨訪。