馬祎喆，舒 豪，林士霞，萬 俊

江蘇省江陰市人民醫(yī)院兒科，江蘇江陰 214400

矮小癥指在相似生活環(huán)境下，同種族、性別和年齡的個(gè)體身高低于健康人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于第3百分位數(shù)[1]，其病因復(fù)雜，包括遺傳、生長(zhǎng)過程中的環(huán)境因素，以及性早熟等與內(nèi)分泌有關(guān)的疾病因素，并且這些因素之間可能存在相互作用，其中以生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)和特發(fā)性矮小最為常見[2]。 GHD的診斷依賴于檢測(cè)血清中生長(zhǎng)激素(GH)的水平，但由于生理?xiàng)l件下GH呈現(xiàn)脈沖式分泌，隨機(jī)測(cè)定血清中GH水平不能準(zhǔn)確地反映機(jī)體分泌GH的情況，因此目前臨床上用GH激發(fā)試驗(yàn)評(píng)價(jià)GH分泌情況，也是診斷GHD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于任何一種激發(fā)試驗(yàn)都存在一定局限性[3]，因此我國的矮身材兒童診治指南及國際上GHD診治指南均建議采用作用方式不同的2種藥物進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)[1-2,4]，其中一種為促進(jìn)生長(zhǎng)激素釋放的藥物(可樂定、左旋多巴等)，另一種為抑制生長(zhǎng)抑制素釋放的藥物(胰島素、精氨酸、溴吡斯的明等)。本研究擬比較臨床上常用的胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)與可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)的GH峰值、達(dá)峰時(shí)間及安全性是否存在差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年10月至2020年10月江陰市人民醫(yī)院兒科收治的診斷為矮小癥的133例患兒的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2008年制訂的兒童診治指南[4]，選取個(gè)體身高低于健康人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者或低于第3百分位數(shù)者(本研究采用的身高標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[5])。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能減退者；(2)腎上腺功能減退者；(3)嚴(yán)重肝腎功能損傷者；(4)嚴(yán)重貧血及營養(yǎng)不良者；(5)患有癲癇及嚴(yán)重心腦血管疾病者。最終入組病例111例，其中男46例，女65例，平均年齡(8.34±2.60)歲。

1.2方法 患兒入院后床位醫(yī)生予兒童矮身材相關(guān)疾病宣教，護(hù)士予相關(guān)檢查流程宣教，并進(jìn)行肝功生化檢查及甲狀腺功能五項(xiàng)、腎上腺、促腎上腺皮質(zhì)激素水平檢測(cè)，每位患兒分別在不同日行胰島素(0.075 IU/kg靜脈注射)GH激發(fā)試驗(yàn)和可樂定(4 μg/kg)GH激發(fā)試驗(yàn)。禁止患兒在試驗(yàn)中劇烈運(yùn)動(dòng)，盡可能保持平臥狀態(tài)進(jìn)行試驗(yàn)。若患兒推注胰島素后血糖低于2.8 mmol/L，或比注射前降低50%以上為有效刺激；若患兒推注胰島素后血糖仍大于2.8 mmol/L，需追加上次胰島素劑量的半量，追加后血糖仍未下降至2.8 mmol/L以下則為當(dāng)日胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)失敗，需次日再次行胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)[6]，若血糖水平判定為有效刺激，予胰島素靜脈注射后 30、60、90、120 min 采血測(cè)GH水平，同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖。外周血GH水平檢測(cè)使用美國貝克曼庫爾特生產(chǎn)的UniCel DxI 800免疫分析儀。比較2種 GH激發(fā)試驗(yàn)的GH峰值、達(dá)峰時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)判斷：胰島素使用后如出現(xiàn)心悸、冒冷汗、頭暈、精神癥狀、肌肉抽搐、震顫、行為改變、昏迷等癥狀?？蓸范℅H激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)判斷：患兒如出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡、體位性低血壓等癥狀。

2 結(jié) 果

2.1胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)和可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)的GH峰值比較 胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)GH的峰值為(6.29±4.52)ng/mL，而可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)的GH峰值為(7.45±4.44)ng/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)與可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)達(dá)峰時(shí)間比較 胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)有83例(74.77%)患兒在30 min GH分泌達(dá)到峰值，28例(25.23%)在60 min GH分泌達(dá)到峰值；可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)有3例(2.70%)患兒在30 min GH分泌達(dá)到峰值，84例(75.68%)患兒在60 min GH分泌達(dá)到峰值，18例(16.22%)在90 min GH分泌達(dá)到峰值，6例(5.41%)在120 min達(dá)到峰值，見表1。以60 min為觀察時(shí)間點(diǎn)，2種試驗(yàn)60 min達(dá)峰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，胰島素激發(fā)組60 min內(nèi)GH分泌達(dá)峰率為100.00%，可樂定激發(fā)組60 min達(dá)峰率為78.38%，存在峰值延后現(xiàn)象，120 min達(dá)峰者占5.41%。

表1 胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)與可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)達(dá)峰時(shí)間比較

2.3胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)與可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)的比較 在胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)中，有12例患兒出現(xiàn)心悸、冷汗、頭暈等輕度不良反應(yīng)，無神志改變、昏迷等嚴(yán)重低血糖不良反應(yīng)，上述患兒經(jīng)進(jìn)食或靜推葡萄糖后癥狀均消失。可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)有6例患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，10例出現(xiàn)嗜睡癥狀，休息后癥狀均消失；5例出現(xiàn)活動(dòng)后面色蒼白、頭暈等癥狀，測(cè)量血壓低于正常，予臥床休息、抬高下肢后1 h內(nèi)癥狀均消失。胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)低血糖不良反應(yīng)及可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.81%和18.92%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.90)。

3 討 論

GH是由腺垂體嗜堿細(xì)胞合成和分泌的單鏈多肽，由191個(gè)氨基酸組成，參與調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)[7]。GH缺乏是引起兒童生長(zhǎng)遲緩、身材矮小的常見因素之一。兒童GHD病因多樣，臨床主要表現(xiàn)為矮小，可伴有一種或多種垂體激素缺乏，重組人GH對(duì)于單純性GHD的治療效果好[8]，誤診或漏診會(huì)使患兒的終身高受損，而如果將其他的疾病誤診為GHD，將會(huì)增加不必要的醫(yī)療支出，更會(huì)延誤患兒的診治，因此正確診斷極為關(guān)鍵。兒童期GH每日分泌量高于成人，在青春發(fā)育期更為明顯。但GH的自然分泌呈脈沖式，約每2～3 h出現(xiàn)一個(gè)峰值，夜間入睡后分泌量升高，這種分泌與下丘腦、垂體、神經(jīng)遞質(zhì)及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，有明顯個(gè)體差異性，并受睡眠、運(yùn)動(dòng)、攝食和應(yīng)激的影響，故單次測(cè)定血GH水平不能真正反映機(jī)體的GH分泌情況[9]。經(jīng)典的GH刺激試驗(yàn)分為生理性刺激試驗(yàn)(睡眠試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn))和藥物刺激試驗(yàn)。生理性刺激試驗(yàn)在兒童中應(yīng)用受限，難以獲得可靠資料，而藥物刺激試驗(yàn)借助于胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴等藥物促進(jìn)GH分泌，觀察血液中GH水平的動(dòng)態(tài)變化，從而了解垂體調(diào)節(jié)合成與分泌GH的能力[10]。臨床上予藥物刺激后在一定時(shí)間內(nèi)測(cè)定試GH值，目前的判斷標(biāo)準(zhǔn)是觀察時(shí)間內(nèi)任一時(shí)間點(diǎn)GH峰值>10 ng/mL為正常；5～10 ng/mL為GH部分缺乏；<5 ng/mL為GH完全缺乏[11]。但既往研究提示健康兒童和GHD患兒存在GH峰值重疊現(xiàn)象，約15%～25%的健康兒童對(duì)GH激發(fā)試驗(yàn)的反應(yīng)不靈敏[12]，因此仍需要大樣本量研究來探討GH峰值分界值的問題，從而制訂相應(yīng)的臨床指南。

不同藥物激發(fā)試驗(yàn)GH分泌的機(jī)制不同，胰島素通過誘發(fā)急性低血糖，激活下丘腦單胺類神經(jīng)元α2受體，促進(jìn)GH釋放激素的分泌，同時(shí)抑制GH抑制激素的分泌，進(jìn)而影響GH分泌[13-14]；而可樂定是α腎上腺受體激動(dòng)劑，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2腎上腺素能受體，促進(jìn)下丘腦GH釋放激素釋放，促進(jìn)GH的分泌[15]。本研究中胰島素和可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)得到的GH峰值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示2種激發(fā)手段均可反映矮小癥患兒GH的釋放情況。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)GH分泌于30～60 min達(dá)到峰值，可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)多數(shù)于60～90 min達(dá)到峰值，60 min內(nèi)胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)GH達(dá)峰率明顯高于可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)；且可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)存在峰值延后現(xiàn)象，有5.41%的患兒在120 min達(dá)到峰值，提示可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)可能存在假陰性結(jié)果，臨床工作中使用可樂定作為激發(fā)手段時(shí)可能需要延長(zhǎng)GH監(jiān)測(cè)時(shí)間以降低假陰性率。

胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)主要不良反應(yīng)為低血糖，如患兒合并未控制的癲癇、甲狀腺功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥時(shí)，不建議行此激發(fā)手段[14]。可樂定是中樞降壓藥，主要不良反應(yīng)為低血壓。本研究發(fā)現(xiàn)，使用0.075 IU/kg胰島素靜脈注射相對(duì)安全，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，也未觀察到可樂定導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓性休克的發(fā)生，胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)和可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但由于兒科患者的特殊性，進(jìn)行GH激發(fā)試驗(yàn)時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患兒癥狀及血糖、血壓的監(jiān)測(cè)，并備好搶救藥物，試驗(yàn)全程需要有醫(yī)生在場(chǎng)，試驗(yàn)前需要對(duì)患兒及家長(zhǎng)進(jìn)行相應(yīng)宣教。

綜上所述，胰島素、可樂定GH激發(fā)試驗(yàn)激發(fā)效果及不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，在臨床工作中可行胰島素、可樂定兩日序貫激發(fā)以評(píng)估矮小癥患兒GH分泌情況。但本研究樣本量偏小，今后仍需要通過增加樣本量、進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步論證。