寧 軍，龔 浩，丁 超，王晨龍，張 敏，任曉磊，王榮祺

北京市海淀醫(yī)院：1.腫瘤血液科；2.檢驗科，北京 100080

結直腸癌是目前臨床最為常見的惡性腫瘤之一，我國每年約有37萬結直腸癌新發(fā)病例，其發(fā)病率位居我國惡性腫瘤的第3位；而且我國每年因結直腸癌而死亡的患者約18萬例，其病死率位居全國惡性腫瘤的第5位[1-2]。由于結直腸癌早期患者缺乏典型臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已處于晚期，患者預后極差。近年來，研究顯示結直腸癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴重威脅患者的生命健康[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者通常伴有凝血功能異常[4]。血液的高凝狀態(tài)有利于腫瘤的營養(yǎng)、浸潤和轉移，但對于其機制尚不明確。目前，對于凝血功能和惡性腫瘤的關系，臨床仍處于探索階段，對于晚期結直腸癌患者的相關報道仍顯不足。凝血四項是臨床應用較為成熟的凝血功能檢測方法，但是該方法僅可對離體血漿進行檢測，因而不能完全反映患者的整體凝血功能。而血栓彈力圖(TEG)試驗是一種基于全血標本的動態(tài)檢測系統(tǒng)，其可以對血凝塊的形成速率、強度及穩(wěn)定性進行檢測，從而對患者的凝血因子、血小板、纖溶物質等方面的功能進行全面評估，因而是評估患者整體凝血功能的一種手段[5]。TEG可以通過最大振幅(MA)、凝固角(Angle角)、凝血反應時間(R)等參數(shù)準確地評估機體的凝血功能，進而監(jiān)測腫瘤患者的凝學功能變化情況，從而為臨床診治提供參考[6]。本研究對80例晚期結直腸癌患者和50例體檢健康者進行TEG檢測，并對2組TEG參數(shù)進行比較，旨在探討結直腸癌晚期患者凝血功能的變化情況及規(guī)律，為臨床提供理論指導，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2019年5月本院診治的合并血栓的晚期結直腸癌患者80例為結直腸癌合并血栓組，未合并血栓的晚期結直腸癌患者80例為結直腸癌未合并血栓組。納入標準：(1)所有患者均經(jīng)術后病理學檢查確診為結直腸癌；(2)所有患者在手術前、手術期間及手術后均進行了凝血檢測(包括傳統(tǒng)凝血功能檢測、TEG和深部靜脈血管超聲檢查)。排除標準：(1)合并其他部位惡性腫瘤；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)手術前接受抗凝治療；(4)合并嚴重肝腎功能障礙。另外，選取同期于本院行健康體檢的健康者80例為對照組，納入標準：(1)無凝血功能異常；(2)未接受過抗凝治療。排除標準：(1)經(jīng)期或孕期女性；(2)有出血病史或血栓病史者，或服用影響凝血功能的藥物者及3個月內(nèi)患其他疾病者。結直腸癌合并血栓組中男37例，女43例；年齡39～79歲，平均(64.7±5.2)歲。結直腸癌未合并血栓組中男39例，女41例；年齡36～77歲，平均(63.9±5.9)歲。對照組中男40例，女40例，年齡40～80歲，平均(64.5±6.5)歲。3組研究對象的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，所有研究對象均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 TEG檢測使用儀器及其配套試劑購自美國Hae-moscope公司，型號Model 5000。具體方法：采集研究對象的清晨空腹肘靜脈血1 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，取360 μL血液標本與高嶺土混合均勻，隨后再添加20 μL氯化鈣和340 μL血液標本，混勻后，上機檢測，記錄TEG圖像、MA(即血凝塊形成的最大強度)、Angle角(指血凝塊達到某一強度的速率)、凝固時間(K，指血凝塊強度達到某一水平的速度或其動力學特性)、R(指血液標本從檢測開始至血凝塊開始形成所需時間)及綜合凝血指數(shù)(CI)等TEG參數(shù)。以廠家說明書上的參數(shù)資料為依據(jù)，鑒于患者的種族和地區(qū)差異，本研究參考國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)[7]，采取相同實驗儀器下的參考值范圍進行比較(R的正常值參考范圍為3.2～7.3 min；K的正常值參考范圍為1.0～3.1 min；Angle角的正常值參考范圍為50.7～73.4 deg；MA的正常參考值范圍為51.3～66.8 mm；CI的正常參考值范圍為-2.9～2.8)。

傳統(tǒng)凝血四項檢驗：采用CA-7000全自動血凝分析儀及配套試劑在常溫下檢測患者的活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)；采用雙縮脲法測定纖維蛋白原(FIB)。

1.3觀察指標 觀察并比較3組研究對象的TEG參數(shù)和凝血四項，并對3組中測量數(shù)值超出正常范圍的研究對象的TEG參數(shù)進行比較。

2 結 果

2.13組研究對象的TEG參數(shù)比較 結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組和對照組的R值、K值、Angle值、MA值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但R值、K值、MA值在結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組、對照組中呈升高趨勢，Angle值呈降低趨勢。結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組和對照組的CI值比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=24.307，P<0.05)；其中，結直腸癌合并血栓組的CI值明顯高于結直腸癌未合并血栓組和對照組，結直腸癌未合并血栓組的CI值明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組研究對象的TEG參數(shù)比較

2.23組中測量數(shù)值超出正常范圍研究對象的TEG參數(shù)比較 結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組和對照組中R值異常比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組和對照組中K值、Angle值、MA值和CI值異常比例比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中，結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組中K值、Angle值、MA值、CI值異常比例均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；結直腸癌合并血栓組中K值、CI值異常比例均高于結直腸癌未合并血栓組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組中測量數(shù)值超出正常范圍研究對象的TEG參數(shù)比較(n)

2.33組研究對象的傳統(tǒng)凝血檢驗指標比較 結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組和對照組的PT、APTT、TT、FIB比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組研究對象的傳統(tǒng)凝血檢驗指標比較

2.4TEG和傳統(tǒng)凝血檢驗指標對晚期結直腸癌患者凝血功能異常的診斷結果比較 160例結直腸癌患者中，TEG檢測出有123例(76.9%)患者的凝血功能存在異常，而傳統(tǒng)凝血檢驗指標檢出有92例(57.5%)患者的凝血功能存在異常，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.622，P<0.05)。

3 討 論

結直腸癌是臨床常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率均較高。惡性腫瘤患者通常表現(xiàn)出凝血功能異常現(xiàn)象。正常情況下，機體內(nèi)的抗凝因子和凝血因子處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但當平衡遭到破壞或發(fā)生改變時，便可導致機體出現(xiàn)血栓或出血性疾病；而腫瘤細胞分泌的有毒物質及壞死細胞等也會嚴重影響機體的凝血及抗凝系統(tǒng)。CHEN等[8]研究認為，肝癌患者常存在凝血功能障礙，且預后不良；而TOUKH等[9]研究顯示，結直腸癌患者的凝血機制、抗凝機制及纖溶機制呈明顯異常狀態(tài)，且與患者的預后密切相關。相關研究表明，結直腸癌患者的凝血功能異常發(fā)生率明顯高于健康人群，因而檢測并評估結直腸癌患者的凝血功能至關重要[7-9]。

傳統(tǒng)的凝血功能檢測僅涉及離體血漿凝血級聯(lián)反應中的部分步驟，該結果可以反映凝血過程中某一階段的情況，但因缺乏關聯(lián)性，從而無法反映患者的凝血功能全貌[10]；因此其局限性導致臨床對凝血狀況了解不足，不足以為惡性腫瘤及其與凝血的關聯(lián)性提供證據(jù)。TEG包括對凝血過程及結果的觀測，對從凝血開始、血凝塊形成、FIB降解等一系列過程進行觀測并將結果量化。因此可以對患者凝血因子、蛋白酶原、血小板功能及纖維蛋白溶解等情況進行全面的了解并對其進行觀察、分析、評估[11]。陳晶晶等[12]研究顯示，采用TEG動態(tài)監(jiān)測惡性腫瘤患者，可以較好地觀察腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)，進而降低血栓發(fā)生率。還有研究報道了腫瘤患者傳統(tǒng)凝血四項指標異常升高，造成血液高凝，甚至形成血栓[13-14]。本研究結果顯示，3組的R值、K值、Angle值、MA值及PT、APTT、TT、FIB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但3組的CI值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中，結直腸癌合并血栓組的CI值明顯高于結直腸癌未合并血栓組和對照組，結直腸癌未合并血栓組的CI值明顯高于對照組(P<0.05)，提示晚期結直腸癌患者的血液凝血因子水平未呈明顯變化，與目前國內(nèi)其他研究結果不太一致[15]；TEG檢查結果顯示，與體檢健康者比較，結直腸癌患者血液處于高凝狀態(tài)，且合并血栓的結直腸癌患者凝血傾向更為明顯。同時本研究結果還發(fā)現(xiàn)，3組K值、Angle值、MA值和CI值異常比例比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；結直腸癌合并血栓組、結直腸癌未合并血栓組中K值、Angle值、MA值、CI值異常比例均高于對照組(P<0.05)；結直腸癌合并血栓組中K值、CI值異常比例均高于結直腸癌未合并血栓組(P<0.05)。表明晚期結直腸癌患者中凝血功能異常者明顯增多，尤其是合并血栓的患者。另外，從總體凝血指數(shù)CI值來看，高凝者占結直腸癌患者中的47.5%(76/160)，低凝者占10.6%(17/160)，在K值中，結直腸癌患者中高凝例數(shù)和低凝例數(shù)分別是52例、11例，提示高凝狀態(tài)患者例數(shù)明顯多于低凝狀態(tài)患者，究其原因可能為高凝瘤體的惡性增長和腫瘤浸潤、轉移、潰瘍出血等惡病質，導致機體電解質、代謝及凝血功能紊亂。

綜上所述，多數(shù)結直腸癌患者出現(xiàn)凝血功能紊亂，且血液高凝狀態(tài)的發(fā)生率較高，臨床醫(yī)生可根據(jù)TEG參數(shù)結果對患者采取相應處理，如針對血液低凝患者補充相應的血液成分(如血漿、血小板和冷沉淀)以預防出血；針對血液高凝患者，給予預防血栓治療。針對術期及住院治療的晚期結直腸癌患者，行TEG監(jiān)測，可以有效反映患者的凝血功能，進而為臨床提供理論參考。