朱永棟 王小芳 趙 達(dá) 董紅建 朱林燕 高 坤

(河北省正定縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河北 正定 050800)

冠心病是一類由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥或栓塞等因素引起心血管管腔狹窄或阻塞而導(dǎo)致的心臟病[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在減少穩(wěn)定性冠心病患者主要不良心血管事件(MACE)上仍缺乏確切、有效的治療措施，臨床學(xué)者逐漸重視中醫(yī)藥的治療作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，穩(wěn)定性冠心病屬胸痹、心痛范疇，瘀、毒聯(lián)合致病是穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓患者再發(fā)MACE的中醫(yī)病因[3-4]。2018-03—2019-03，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用清心活血消瘀方治療穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓68例，并與西醫(yī)常規(guī)治療68例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)血管炎癥標(biāo)志物血清抗凋亡多肽(HN)、半乳糖凝集素3(Gal-3)，以及血脂、血壓的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《美國(guó)和歐洲穩(wěn)定性冠心病診治指南解讀》[5]，冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)管腔狹窄≥50%或急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療后病情穩(wěn)定1個(gè)月。原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[6]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中冠心病心絞痛和原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)：證候部分》[8]中熱毒血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)，有胸痛、憋悶、氣短等癥狀，舌質(zhì)深紅或黯紅，舌下靜脈曲張紫黯，苔薄黃或黃厚，脈滑數(shù)或沉澀。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；病情相對(duì)穩(wěn)定；年齡18～75歲；加拿大心血管病學(xué)會(huì)(CCS)心絞痛分級(jí)[5]Ⅱ～Ⅳ級(jí)；經(jīng)河北省正定縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬自愿簽署知情同意書，配合治療。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他類型心臟病、重度臟器功能不全、急性腦血管疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及血壓、血糖、血脂控制不良者；近1個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制治療或有全身感染、燒傷、創(chuàng)傷或手術(shù)史者；既往有臟器移植史者；妊娠期、哺乳期婦女；精神病者；對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏或有其他禁忌證者。

1.2 一般資料 全部136例均為河北省正定縣人民醫(yī)院內(nèi)科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組68例，男46例，女22例；年齡32～75歲，平均(62.79±5.76)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21～29，平均24.82±0.69；病程1.5個(gè)月～25年，平均(4.42±0.69)年；CCS心絞痛分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)35例，Ⅳ級(jí)17例；合并高脂血癥45例，2型糖尿病29例；有吸煙史18例。對(duì)照組68例，男43例，女25例；年齡35～74歲，平均(63.48±5.86)歲； BMI 23～28，平均25.46±0.73；病程1.8個(gè)月～23年，平均(4.36±0.72)年；CCS心絞痛分級(jí)：Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)31例，Ⅳ級(jí)19例；合并高脂血癥49例，2型糖尿病25例；有吸煙史15例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05) ，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078) 100 mg，每日1次口服；馬來(lái)酸依那普利片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567) 10 mg，每日1次口服；單硝酸異山梨酯片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990125) 20 mg，每日2次口服；酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391) 47.5 mg，每日1次口服；辛伐他汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990366) 20 mg，每日1次口服。同時(shí)聯(lián)合戒煙限酒、合理飲食、控制血糖、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)和健康教育。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用清心活血消瘀方。藥物組成：丹參20 g，川芎15 g，藿香15 g，黃芪20 g，黃連10 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)危險(xiǎn)評(píng)分、冠狀動(dòng)脈病變Gensini評(píng)分變化。GRACE危險(xiǎn)評(píng)分內(nèi)容包括年齡(0～100分)、心功能Killip分級(jí)(0～59分)、收縮壓(0～58分)、心率(0～46分)、血清肌酸激酶(1～28分)，危險(xiǎn)因素：入院前心臟停搏(39分)、心電圖ST段下移(28分)、心肌酶升高(14分)，評(píng)分越高說(shuō)明冠狀動(dòng)脈缺血風(fēng)險(xiǎn)越大[9]。Gensini評(píng)分內(nèi)容包括冠狀動(dòng)脈病變部位和狹窄程度，其中病變部位：左主干(5分)、左前降支(2.5分)、左前降支中段(1.5分)、左前降支遠(yuǎn)段(1分)、左回旋支中、遠(yuǎn)段(1分)、右冠狀動(dòng)脈(1分)、小分支(0.5分)；狹窄程度：1%～25%(1分)、26%～50%(2分)、51%～75%(4分)、76%～90%(8分)、91%～99%(16分)、100%(32分)。每處病變?cè)u(píng)分=病變部位評(píng)分×狹窄程度評(píng)分，Gensini評(píng)分為所有病變?cè)u(píng)分總和，評(píng)分越高說(shuō)明冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重[10]。②抽取2組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，置于-50 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清HN、Gal-3水平，HN檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，Gal-3檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海康朗生物科技有限公司，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行。使用全自動(dòng)生化分析儀(TBA-120FR型，日本東芝公司)檢測(cè)血脂指標(biāo)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。③觀察2組治療前后血壓收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)變化(1 mmHg≈0.133 kPa)。④觀察2組治療期間MACE發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分比較 見表1。

由表1可見，治療組治療后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組治療后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組治療前后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分比較 分，

2.2 2組治療前后血清HN、Gal-3水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血清HN、Gal-3水平比較

由表2可見，2組治療后血清HN、Gal-3水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較

由表3可見，治療組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)；對(duì)照組治療后TC、TG均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組MACE發(fā)生率比較 見表4。

表4 2組MACE發(fā)生率比較 例(%)

由表4可見，2組MACE總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，治療組低于對(duì)照組。

2.5 2組治療前后血壓比較 見表5。

表5 2組治療前后血壓比較

由表5可見，治療組治療后SBP、DBP均較本組治療前降低(P<0.05)，且低于對(duì)照組治療后(P<0.05)。對(duì)照組治療前后SBP、DBP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

冠心病是冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起心血管管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而出現(xiàn)胸痛、心悸等一系列癥狀。原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，主流觀點(diǎn)認(rèn)為遺傳、環(huán)境等因素引起交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活，腎性水鈉潴留等，導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失衡。穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成均是導(dǎo)致MACE發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，其中炎性反應(yīng)被越來(lái)越多研究證實(shí)為影響斑塊穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗血小板聚集、抗心絞痛、β受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑等治療為主，減輕心臟負(fù)荷，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，控制血壓，調(diào)節(jié)血脂、血糖，合理運(yùn)動(dòng)、飲食，能一定程度上穩(wěn)定病情。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓屬胸痹合并眩暈范疇，胸痹基本病機(jī)為血脈瘀阻，瘀久生熱、釀毒，瘀毒互結(jié)，內(nèi)熱積聚，痹阻心脈[12]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)多認(rèn)為眩暈基本病機(jī)是肝腎陰虧，陰不維陽(yáng)，水不涵木，肝陽(yáng)上亢。但我們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者在原有病機(jī)基礎(chǔ)上多有瘀血阻絡(luò)表現(xiàn)，血脈瘀滯也是其發(fā)生的重要病機(jī)。原發(fā)性高血壓病程綿長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，初病氣結(jié)在經(jīng)，久病則血傷入絡(luò)，導(dǎo)致氣滯血瘀。清·葉天士《葉氏醫(yī)案存真》言“久發(fā)、頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉”，因此久病及血、血脈瘀阻是原發(fā)性高血壓病情發(fā)展的必然轉(zhuǎn)歸。我們臨床治療穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓以活血化瘀為治療原則，清心活血消瘀方中丹參涼血活血，川芎活血行氣止痛，為血中之氣藥，黃連苦寒可解瘀久化熱之毒，輔以藿香化濕祛濁，黃芪益氣行血，疏通心脈。諸藥共奏清熱解毒、活血化瘀功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參、川芎有抗凝、擴(kuò)張血管、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、降糖作用[13]；藿香、黃連有促進(jìn)血管新生、抗炎、強(qiáng)心、利尿作用[14]；黃芪有抑制炎性反應(yīng)、抗心肌缺血和改善血管內(nèi)皮功能作用[15]，證實(shí)了方中諸藥具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，顯示出清心活血消瘀方抗凝、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂、改善血管內(nèi)皮功能、降糖、穩(wěn)定斑塊、抑制炎性反應(yīng)的藥理作用，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓的治療策略。

越來(lái)越多的研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制之一，亦是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素，通過(guò)他汀類調(diào)脂治療可降低穩(wěn)定性冠心病患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)，提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合清心活血消瘀方對(duì)穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓患者的血脂控制效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。與楊金龍等[18]研究表明活血解毒中藥能有效降低冠心病患者血清TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平的結(jié)論相符。同時(shí)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清心活血消瘀方能進(jìn)一步降低穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓患者SBP、DBP，可能與控制炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能和提高血管順應(yīng)性有關(guān)。

HN、Gal-3是反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度和斑塊穩(wěn)定性的主要血管炎癥標(biāo)志物，參與調(diào)控糖脂代謝，還與穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，有助于判斷療效和預(yù)測(cè)預(yù)后，有望成為防治MACE的潛在靶點(diǎn)[19-21]。本研究結(jié)果表明，2組治療后血清HN、Gal-3水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說(shuō)明清心活血消瘀方能明顯降低HN、Gal-3水平，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，這與彭婧嬪等[22]應(yīng)用活血解毒中藥在拮抗冠狀動(dòng)脈炎性反應(yīng)、增加斑塊穩(wěn)定方面優(yōu)于他汀類調(diào)脂藥的研究結(jié)果相符。

近年來(lái)有研究報(bào)道，GRACE危險(xiǎn)評(píng)分與患者心功能相關(guān)指標(biāo)具有較強(qiáng)的相關(guān)性[23]。GRACE危險(xiǎn)評(píng)分是一種針對(duì)患者住院死亡和出院后6個(gè)月死亡具有獨(dú)立預(yù)測(cè)能力的急性心肌梗死患者高危因素評(píng)估量表，是國(guó)際指南推薦的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者入院、出院及院外的主要評(píng)分工具之一[24]。Gensini評(píng)分為臨床評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的主要方法之一[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組治療后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)；治療組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，以上結(jié)果均提示清心活血消瘀方在降低冠狀動(dòng)脈缺血風(fēng)險(xiǎn)和病變嚴(yán)重程度上具有一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)于減少M(fèi)ACE發(fā)生、改善預(yù)后具有積極作用。而對(duì)照組治療后GRACE危險(xiǎn)評(píng)分、Gensini評(píng)分雖較治療前有降低趨勢(shì)，但治療前后比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與患者病情穩(wěn)定，單純西醫(yī)治療效果不明顯有關(guān)。

綜上所述，清心活血消瘀方治療穩(wěn)定性冠心病合并原發(fā)性高血壓，可降低血清HN、Gal-3水平，改善血脂、血壓指標(biāo)，減少M(fèi)ACE發(fā)生，安全性好，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。