王圓圓 程培育 張 青

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010)

結(jié)直腸癌是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]。西妥昔單抗是目前廣泛用于結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤治療的一種靶向藥物[2]。該藥聯(lián)合應(yīng)用或單藥使用能夠提高治療有效率，延長疾病進(jìn)展時(shí)間，并能提高患者生活質(zhì)量[3]。西妥昔單抗同其他靶向藥物一樣存在較多不良反應(yīng)，最常見的是皮膚毒性反應(yīng)，皮損以痤瘡樣皮疹最為常見，典型皮損表現(xiàn)以丘疹、膿皰型皮疹為主，其他諸如口腔黏膜反應(yīng)、甲溝炎、眼瞼炎等[4]。國內(nèi)外研究顯示，皮疹的出現(xiàn)雖然一方面是治療獲益的表現(xiàn)，但另一方面也是影響患者生活質(zhì)量從而使治療中斷的因素[5]，如果皮疹治療不及時(shí)，會引起疼痛、瘙癢難忍、感染、敗血癥等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的后續(xù)治療。2017-09—2020-06，我們采用自制祛毒軟膏外用治療西妥昔單抗所致痤瘡樣皮疹的結(jié)直腸癌患者30例，并與克林霉素磷酸酯凝膠外用治療30例對照，觀察療效及對患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科門診(32例)、住院(19例)及北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院腫瘤科門診(5例)、住院(4例)的應(yīng)用西妥昔單抗導(dǎo)致痤瘡樣皮疹的結(jié)直腸癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男18例，女12例；年齡44～65歲，平均(55.2±10.5)歲；病程6～34個(gè)月，平均(20.2±13.9)個(gè)月；結(jié)腸癌21例，直腸癌9例。對照組30例，男16例，女14例；年齡45～69歲，平均(57.2±11.9)歲；病程5～35個(gè)月，平均(20.2±14.9)個(gè)月；結(jié)腸癌18例，直腸癌12例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]。根據(jù)美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)[7]對皮疹進(jìn)行評價(jià)。Ⅰ級：局部丘疹膿皰樣反應(yīng)，無明顯主觀癥狀、全身反應(yīng)、繼發(fā)感染，不影響日常生活；Ⅱ級：較廣泛丘疹膿皰樣反應(yīng)，伴有輕度瘙癢或觸痛，無繼發(fā)感染，對日常生活輕微影響；Ⅲ級：全身廣泛丘疹膿皰樣反應(yīng)，伴有嚴(yán)重瘙癢或觸痛，可能繼發(fā)感染并顯著影響日常生活。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)穿刺或組織學(xué)病理診斷確診為結(jié)腸癌或者直腸癌者；②K-RAS基因檢測結(jié)果據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會、美國病理醫(yī)師學(xué)會相關(guān)指南判讀均為野生型，適合應(yīng)用西妥昔單抗；③具有明確痤瘡樣皮疹，符合皮疹分級標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級患者；④年齡18～75歲患者；⑤預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；⑥入組前1個(gè)月內(nèi)未自行應(yīng)用內(nèi)服或外用治療皮疹藥物；⑦本研究治療方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號：2017BL-041-02)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心、肝、腎嚴(yán)重?fù)p害或骨髓功能異常者；②對外用藥物過敏者；③妊娠期、哺乳期女性；④未按規(guī)定用藥，無法判定療效者；⑤有精神疾患者。

1.3 治療方法 2組均予西妥昔單抗注射液(德國默克公司，進(jìn)口藥品注冊證號S20171039)，初始劑量為400 mg/m2，其后每周的給藥劑量為250 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，每周1次靜脈滴注，若病情穩(wěn)定可持續(xù)應(yīng)用，若病情進(jìn)展可停止應(yīng)用。

1.3.1 治療組 予祛毒軟膏治療。藥物組成：馬齒莧15 g，花椒9 g，蒼術(shù)9 g，防風(fēng)9 g，枳殼9 g，芒硝30 g，白礬10 g，連翹15 g，生側(cè)柏葉9 g，蔥白三段。由北京市中藥研究所中試基地制成膏劑，從應(yīng)用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹即開始使用，涂抹于皮疹部位，用量根據(jù)患者皮損面積而定，Ⅱ級患者皮損面積均屬于較廣泛程度，每日2～5次。

1.3.2 對照組 予克林霉素磷酸酯凝膠(云南植物藥物有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066877)，從應(yīng)用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹即開始使用，涂抹于皮疹部位，用量根據(jù)患者皮損面積而定，Ⅱ級患者皮損面積均屬于較廣泛程度，每日2～5次。

1.3.3 療程及其他 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) ①2組治療前后采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評價(jià)患者生活質(zhì)量，該指數(shù)主要對患者的癥狀感受、日常生活、休閑娛樂、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系、治療6個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)。每個(gè)方面評分范圍0～3分，分值越高，表示生活質(zhì)量越差。②觀察并記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第1輯》[8]。痊愈：皮疹完全消退，患者自覺瘙癢的感覺消失；顯效：皮疹消退60%以上，患者自覺瘙癢的感覺明顯減輕；有效：皮疹消退20%～60%，患者自覺瘙癢的感覺減輕；無效：皮疹消退不足20%，或原有皮疹較前加重，患者自覺瘙癢的感覺同前或加劇。皮疹面積百分比計(jì)算方法(成年人)：在100%的體表總面積中，頭頸部占9%(頭部、面部、頸部各占3%)；雙上肢占18%(雙上臂7%，雙前臂6%，雙手5%)；軀干前后包括會陰占27%(前軀13%，后軀13%，會陰1%)；雙下肢(含臀部)占46%(雙臀5%，雙大腿21%，雙小腿13%，雙足7%)。觀察皮疹分布部位，分別計(jì)算治療前后皮疹面積百分比。皮疹消退百分比=(治療前皮疹面積百分比-治療后皮疹面積百分比)/治療前皮疹面積百分比×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后DLQI比較 見表2。

表2 2組治療前后DLQI比較 分，

由表2可見，治療后2組DLQI各項(xiàng)評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組癥狀感受評分低于對照組(P<0.05)，治療后2組日常生活、休閑娛樂、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系、治療評分及總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng)情況 2組治療后血常規(guī)及肝、腎功能等生化指標(biāo)均未見明顯異常。所有患者均未出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)。

3 討論

人類表皮生長因子受體(EGFR)可導(dǎo)致酪氨酸磷酸化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移[9]。西妥昔單抗可通過與EGFR的細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合而抑制EGFR信號通路，發(fā)揮抑制腫瘤的作用，但與此同時(shí)，由于EGFR廣泛分布在皮膚表皮細(xì)胞，導(dǎo)致表皮細(xì)胞過快出現(xiàn)凋亡，阻斷EGFR通路，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的炎癥趨化因子增多，形成皮膚炎癥，從而造成一系列皮膚表現(xiàn)[10]。皮膚毒性反應(yīng)大多出現(xiàn)在西妥昔單抗用藥2～3周，發(fā)生率可達(dá)96%～100%，皮損表現(xiàn)以丘疹膿皰性皮疹最為多見，通常以濾泡樣損害為特征，其中約15%的患者癥狀嚴(yán)重[11]。相關(guān)研究表明，西妥昔單抗引起的皮疹越嚴(yán)重，其療效越好[12]，故可將皮疹的有無作為西妥昔單抗療效的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。目前，對于靶向藥物導(dǎo)致的藥物性皮疹的防治，中、西醫(yī)均尚無統(tǒng)一指南?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)缺乏靶向藥物基因組學(xué)及藥物臨床試驗(yàn)方面的數(shù)據(jù)，治療主要以糖皮質(zhì)激素和抗生素聯(lián)合治療為主[14]，比如局部使用復(fù)方醋酸地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏或克林霉素凝膠及紅霉素軟膏等。本研究對照組應(yīng)用了克林霉素磷酸酯凝膠進(jìn)行干預(yù)，克林霉素磷酸酯為化學(xué)合成的克林霉素衍生物，在體外無抗菌活性，進(jìn)入體內(nèi)后迅速被水解為克林霉素，發(fā)揮抗菌活性，從而對皮疹產(chǎn)生的炎性反應(yīng)起到一定的緩解作用。臨床雖有個(gè)案報(bào)道，但證據(jù)等級不高，臨床效果很難重復(fù)。

西妥昔單抗治療后引起的藥疹屬中醫(yī)學(xué)“中藥毒”“藥毒疹”等范疇。從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)來講，藥疹的發(fā)生是由于患者偏血熱之體，加之藥毒內(nèi)傷臟腑，外傷皮毛，風(fēng)邪外郁皮膚，濕熱內(nèi)生，外達(dá)肌腠為患[15]。《素問·生氣通天論》云“汗出見濕，乃生痤痱……勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”，講明汗出之后，肌膚毛孔張開，濕熱留戀不去，發(fā)為皮疹。《醫(yī)宗金鑒·肺風(fēng)粉刺》云“此癥由肺經(jīng)血熱而成”，指出因肺主皮毛，血熱犯肺，肺失宣降，水液代謝失調(diào)，淤積皮膚，熱、濕兩者互為因果。余霖在《疫疹一得》中提出“火者疹之根，疹者火之苗”。葉天士《溫?zé)嵴摗吩啤鞍邔傺吆愣?，疹屬氣者不少。斑疹皆是邪氣外露之象”，講明紅斑為血分熱盛，皮疹為氣分有熱，從衛(wèi)氣營血論治皮疹，同時(shí)指出，斑、疹乃邪氣郁閉于內(nèi)，外達(dá)于外的皮膚表現(xiàn)。靶向藥物引發(fā)的藥疹是在惡性腫瘤的“虛、痰、瘀、熱、毒”的基礎(chǔ)上進(jìn)一步產(chǎn)生的[16]，腫瘤患者素體本虛，本虛多為脾腎虧虛，脾濕久郁，或成痰濁，或?yàn)闈駸?，加之藥毒損肺，虛處受邪，肺氣虧虛，濕熱之邪從皮毛而外達(dá)，郁于皮膚，致濕、風(fēng)、熱、毒等邪氣留戀腠理，出現(xiàn)紅色或黯紅色斑疹或膿皰樣皮疹，重則郁而化火，血熱外發(fā)肌膚，損皮傷肌，發(fā)為紅斑、皰疹，內(nèi)犯臟腑則出現(xiàn)氣血兩燔，邪熱熾盛，日久則消耗營陰，致內(nèi)閉外脫，病重而危殆。目前，中醫(yī)藥在治療靶向藥物相關(guān)皮疹方面也取得了較好的療效。中醫(yī)內(nèi)治各家方藥不一，均在中醫(yī)合理辨證的基礎(chǔ)上實(shí)施治療，大體采用涼血解毒、疏風(fēng)消疹止癢方劑內(nèi)服的治療方法[17-18]。而中醫(yī)外治法，其立方也以清熱涼血治法為主[19]。中醫(yī)皮膚外科大家趙炳南先生十分重視外用藥的用藥劑型，在用外治法時(shí)非常注重辨證論治[20]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科張青主任醫(yī)師根據(jù)西妥昔單抗藥物所致皮疹的表現(xiàn)和病機(jī)，提出運(yùn)用自制中藥“祛毒軟膏”外用治療。方中馬齒莧、側(cè)柏葉清熱涼血解毒；蒼術(shù)健脾燥濕；芒硝外用可清熱消腫止痛；花椒外用溫陽燥濕止癢；枳殼外用可疏風(fēng)止癢，《藥性論》云“(枳殼)治遍身風(fēng)疹”，《開寶本草》云枳殼“主風(fēng)癢麻痹”；防風(fēng)乃“風(fēng)中潤劑”，可祛風(fēng)勝濕，《本草綱目》云其可治“上焦風(fēng)邪”；連翹清熱散結(jié)；白礬燥濕解毒，止癢；蔥白辛香通絡(luò)，散風(fēng)活血。諸藥合用，共奏清熱燥濕、疏風(fēng)涼血、解毒散結(jié)之功。本方以側(cè)柏葉、芒硝、馬齒莧清熱利濕，花椒、蒼術(shù)、白礬燥濕，防風(fēng)、枳殼疏風(fēng)，連翹清熱解毒，針對本病“濕、熱、風(fēng)、毒”之病機(jī)。

隨著臨床醫(yī)學(xué)從單純的生物模式向社會—心理—生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，人們的健康觀念也在發(fā)生變化，患者對生活質(zhì)量的要求越來越高，也成為近年來重要的研究領(lǐng)域，DLQI可廣泛應(yīng)用于皮膚科臨床，作為對藥物療效、干預(yù)措施等的評價(jià)，評價(jià)疾病及治療給患者的生理、心理和社會活動等帶來的影響。本研究結(jié)果表明，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。2組治療后DLQI中癥狀感受、日常生活、休閑娛樂、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系、治療評分及總分均降低(P<0.05)，且治療后治療組癥狀感受評分低于對照組(P<0.05)，2組治療后日常生活、休閑娛樂、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系、治療評分及總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示祛毒軟膏能有效緩解西妥昔單抗引起的Ⅱ級痤瘡樣皮疹患者的皮膚癥狀，臨床上有較好的治療效果。中藥祛毒軟膏外用相對于克林霉素磷酸酯凝膠而言，可以有效改善皮疹帶給患者的不適，提高患者生活質(zhì)量。相比內(nèi)服給藥途徑，中藥祛毒軟膏外用可減少對西妥昔單抗在體內(nèi)發(fā)揮療效時(shí)可能存在的干擾，且中藥成分豐富，相對外用西藥，作用潛力更有探討價(jià)值；相比中藥洗劑或濕熱敷法，中藥祛毒軟膏作用持久，且具有與皮膚相容性好、潤滑皮膚、保護(hù)創(chuàng)面的優(yōu)勢。

綜上所述，祛毒軟膏外治療法相對安全、簡便、有效、潛力大，可能會成為治療結(jié)直腸癌患者應(yīng)用西妥昔單抗后皮膚毒副反應(yīng)的有效新方法。