韋 煒 黃 波 黎志遠 李曉飛 莫柳青

(廣西壯族自治區(qū)梧州市中醫(yī)醫(yī)院外二科，廣西 梧州 543002)

卡培他濱是結(jié)直腸癌、乳腺癌及胃癌的常用化療藥物。手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)是卡培他濱治療的常見并發(fā)癥,臨床表現(xiàn)為手掌和腳掌對稱性紅斑和水腫，伴神經(jīng)性疼痛，可進展為起皰、脫屑、糜爛和潰瘍[1]。據(jù)臨床報道，卡培他濱相關(guān)性HFS的發(fā)病率高達50%～60%，且與劑量呈明顯相關(guān)性[2]。HFS的發(fā)生可導致患者肢體功能受限，并妨礙日?；顒印ｋm然不危及生命，但可能對生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響，并可能是患者對化療依從性降低的主要原因，導致需要修改或減少化療藥物的劑量強度[3]。中醫(yī)藥在防治卡培他濱引起的HFS方面，具有確切的療效[4]，但目前應用中醫(yī)外治防治卡培他濱相關(guān)性HFS的相關(guān)研究仍然缺少可靠的臨床研究。2018-01—2019-06，我們采用督脈灸聯(lián)合中藥泡洗治療接受卡培他濱化療的患者30例，并與維生素B6治療30例對照，觀察對HFS發(fā)生率、嚴重程度及臨床癥狀的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為我院外二科住院接受卡培他濱化療的癌癥患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男18例，女12例；年齡33～72歲，平均(56.50±7.56)歲；病程2～8個月，平均(4.37±1.61)個月；結(jié)腸癌22例，直腸癌6例，乳腺癌2例。對照組30例，男16例，女14例；年齡31～70歲，平均(57.50±7.52)歲；病程2～7個月，平均(4.27±1.53)個月；結(jié)腸癌23例，直腸癌6例，乳腺癌1例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 病理或細胞學確診為乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌的患者；擬行卡培他濱方案化療的患者；年齡18～80歲，性別不限；—般情況良好，能生活自理；預計生存期6個月以上；無嚴重局部感染；本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2.2 排除標準 有中藥過敏史者；試驗前存在皮疹、皮膚潰瘍等手足皮膚病變者；腦轉(zhuǎn)移或肢體轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀的患者；罹患神經(jīng)精神疾病者，或因其他系統(tǒng)疾病導致神經(jīng)系統(tǒng)病變者；有心、肝、腎等嚴重疾病者，或者功能嚴重障礙者。

1.2.3 脫落及剔除標準 脫落或失訪的病例；試驗過程中受試者自愿選擇退出；依從性差、不能按要求完成試驗者；試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良反應或嚴重并發(fā)癥需停藥者；無法判斷療效或因病例資料不全等影響療效及安全性判斷者。

1.3 治療方法 2組均予卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073023)1250 mg/m2，每日2次口服。治療期間根據(jù)患者的病情調(diào)整用藥劑量，每次用量最高不超過2150 mg/m2。連續(xù)治療14 d，停藥7 d，每21 d為1個療程，連續(xù)治療并觀察4個療程。

1.3.1 對照組 于服用卡培他濱化療第1 d開始予維生素B6片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020170)20 mg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 于服用卡培他濱化療第1 d開始予督脈灸聯(lián)合中藥泡洗治療。①督脈灸治療。督灸粉藥物組成：斑蝥0.05 g，丁香1.5 g，肉桂2 g，麝香0.1 g，川芎1 g。由我院藥劑科制備研制成粉?；颊呷「┡P位，充分暴露背部，選取從大椎穴至長強穴為施灸部位。沿督脈循行線將督灸粉3～5 g均勻地以線條狀撒在督脈上。督脈粉上平鋪治療巾(100 cm×30 cm)，后將督脈灸專用灸具(DMJ-009型，南陽市善福實業(yè)有限公司)放置于治療巾上。將2.5 kg生姜粉碎后，濾去姜汁，把碎姜平鋪于督脈灸灸具上，施壓成寬約15 cm、厚約3～4 cm的姜帶。將備好的清艾絨人工搓成一條錐形艾炷，長度與姜帶一致，底寬約5 cm，高約3 cm，均勻放置于姜帶上。分別從頭、體、尾3處點燃艾炷施灸，重復施灸3壯。待艾炷灸完，醫(yī)生從背部兩端輕輕提起治療巾移去生姜及艾灰。擦拭干凈背部，囑患者平躺休息10 min。施灸后，囑患者口服溫開水，清淡飲食，勿受風寒。督脈灸隔日1次。②中藥泡洗。中藥泡洗液藥物組成：老鸛草60 g，淫羊藿20 g，赤芍15 g，桂枝15 g。每劑由我院藥劑科制備成1500 mL中藥泡洗液裝袋。每次取1袋中藥泡洗液1500 mL，使用邦勒26恒溫浴盆(什邡市冬雨商貿(mào)有限公司)，水溫控制在40 ℃，雙手、雙足同時浸泡30 min，早晚各1次。

1.3.3 療程 2組均21 d為1個療程，連續(xù)治療4個療程。

1.4 觀察指標 ①比較2組治療4個療程后HFS發(fā)生率及嚴重程度。HFS分級標準：0級為未發(fā)生；Ⅰ級為輕微皮膚變化或皮炎(如紅斑、水腫或角化過度)，無疼痛；Ⅱ級為伴有疼痛的皮膚變化(如脫皮、水皰、出血、水腫或角化過度)，限制日常生活的工具性活動；Ⅲ級為伴有疼痛的嚴重皮膚變化(如脫皮、水皰、出血、水腫或角化過度)，限制日常生活中的自我照顧活動[5]。記錄出現(xiàn)符合上述標準的患者，并計算HFS發(fā)生率。②比較2組治療2、4個療程的癥狀評分和疼痛評分變化。癥狀評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]評價，癥狀包括皮膚干燥、皮膚紅斑、灼熱、腫脹、出血、瘙癢感，分別以0、2、4、6分表示無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀及重度癥狀。疼痛評分采用疼痛數(shù)字分級法(NRS)[7]，評分范圍0～10分，分數(shù)越高，表示疼痛感越劇烈。③觀察2組治療期間不良反應發(fā)生情況，包括白細胞減少、黏膜炎、惡心嘔吐、腹瀉等。

2 結(jié)果

2.1 2組HFS發(fā)生情況比較 見表1。

表1 2組HFS發(fā)生情況比較 例

表1數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗，2組HFS嚴重程度比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組輕于對照組。治療組HFS發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療2、4個療程癥狀及疼痛NRS評分比較 見表2。

表2 2組治療2、4個療程癥狀及疼痛NRS評分比較 分，

由表2可見，治療4個療程治療組灼熱、腫脹、出血、瘙癢感評分及疼痛NRS評分均較本組治療2個療程降低(P<0.05)，對照組灼熱、出血、瘙癢感評分及疼痛NRS評分均較本組治療2個療程降低(P<0.05)。治療2、4個療程治療組各癥狀評分及疼痛NRS評分均低于對照組同期(P<0.05)。

2.3 不良反應 治療組發(fā)生白細胞減少2例，惡心嘔吐5例；對照組發(fā)生白細胞減少5例，惡心嘔吐3例。2組患者不良反應輕微，沒有因不良反應而退出研究。

3 討論

卡培他濱是5-氟尿嘧啶(5-FU)前體藥物[8]，是一種新型的口服抗腫瘤的細胞毒藥物，口服后在肝臟及腫瘤細胞多種酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤效應?？ㄅ嗨麨I相關(guān)性HFS的確切發(fā)病機制尚不清楚，對于其發(fā)生機制有幾種推測，如與環(huán)氧化酶(COX)炎性反應、卡培他濱代謝產(chǎn)物的積累，以及卡培他濱代謝和排泄途徑相關(guān)酶和轉(zhuǎn)運蛋白的作用有關(guān)[9]，然而目前仍缺乏大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)的驗證。卡培他濱相關(guān)性HFS受影響區(qū)域的組織學特征為非特異性表現(xiàn)，其特征是個體皮膚細胞散在不同程度的死亡，表皮和真皮交界處的炎癥，輕度海綿狀病，血管開放，表皮和真皮部分分離。目前，卡培他濱相關(guān)性HFS尚無明確的預防手段[10]。在臨床中，維生素B6已被用于預防和治療卡培他濱相關(guān)性HFS，可加速皮膚損傷后屏障的修復，但其確切的療效仍缺乏確鑿的數(shù)據(jù)。

卡培他濱相關(guān)性HFS屬中醫(yī)學“痹證”范疇?；熕幬餅榇蠖局?，易傷及人之陽氣，故卡培他濱相關(guān)性HFS病因病機為腫瘤日久，脾胃正氣受損，脾胃氣虛，氣血生化乏源，氣血失榮，加之藥毒損傷脾腎之陽氣，影響水濕運化，陽虛寒凝，寒凝血瘀[11]，瘀血阻絡(luò)，引起手足疼痛，瘀毒互結(jié)，見紅斑、水皰等[12]，精血虧虛致使肌膚經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，故見肌膚干燥麻木?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰:“血氣者喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之?！惫室詼仃柹⒑ńj(luò)為法，予督脈灸聯(lián)合中藥泡洗。督脈灸可以溫通督脈并促進陽氣化生，促進氣血運行。督脈灸可通過激活腦內(nèi)阿片肽系統(tǒng)，促進β內(nèi)啡肽的合成和釋放，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用[13]；研究還表明，灸法具有活血行氣、疏經(jīng)通絡(luò)、消腫止痛的功效，可通過改善細胞代謝，促進炎性物質(zhì)吸收或清除，發(fā)揮止痛的作用[14]；督脈灸還能改善微循環(huán)和淋巴重建，加速新陳代謝，促進滲出物吸收，減輕水腫，并能促進炎癥吸收和減少致痛物質(zhì)，減輕局部疼痛[15]；督脈灸還可通過降低免疫球蛋白含量，起到調(diào)節(jié)免疫功能，減少免疫反應的作用[16]。本研究中督脈灸以生姜之力帶動艾火之熱氣透達督脈，起到扶陽助本的作用，督灸粉中麝香辛香走竄，自內(nèi)達外，借其氣以達病所，具有通經(jīng)止痛、通痹之效；斑蝥攻毒逐瘀；丁香補腎助陽；肉桂補火助陽，散寒止痛；川芎活血行氣，祛風止痛。諸藥合用，共奏溫陽固本、活血止痛之功效。藥灸結(jié)合，療效甚佳。中藥泡洗方中老鸛草祛風濕，通經(jīng)絡(luò)；淫羊藿補腎陽，強筋骨，祛風濕；赤芍活血化瘀；桂枝溫通經(jīng)脈，助陽化氣。諸藥合用，共奏活血通絡(luò)之效。因此，督脈灸聯(lián)合中藥泡洗可發(fā)揮預防卡培他濱相關(guān)性HFS的作用?！独礤壩摹分性唬骸巴庵沃?即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者，法耳?！北狙芯窟x用督脈灸聯(lián)合中藥泡洗治療卡培他濱相關(guān)性HFS，一方面防止化療患者因化療惡心、嘔吐等副作用無法口服中藥治療，一方面局部施治使藥力直達病所，使藥物更充分地發(fā)揮作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組卡培他濱相關(guān)性HFS發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，治療組HFS嚴重程度較對照組明顯減輕(P<0.05)。2、4個療程后，治療組患者皮膚干燥、皮膚紅斑、灼熱、腫脹、出血、瘙癢感癥狀評分及疼痛NRS評分均低于對照組同期(P<0.05)。提示督脈灸聯(lián)合中藥泡洗不僅能夠預防卡培他濱相關(guān)性HFS的發(fā)生，并且具有良好的治療作用。

綜上所述，督脈灸聯(lián)合中藥泡洗對卡培他濱相關(guān)性HFS不僅有較好的預防作用，還有助于減輕HFS嚴重程度及臨床癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。