張玥，侯光敏，王雁南，劉效敏，程志新

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355)

近年來深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計，美國DVT的發(fā)病率約為0.1%～0.2%，超過1/3的DVT患者會并發(fā)肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，其中34%的患者會因PE而死亡，后期出現(xiàn)的淤積性皮炎和小腿潰瘍等后遺癥嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[2-3]。

目前DVT的治療仍以抗凝、溶栓為主，這些藥物在發(fā)揮抗血栓作用的同時存在諸如藥物抵抗、出血等副作用[4]。因此，如何安全有效地防治DVT顯得尤為重要。中醫(yī)藥治療DVT注重從整體觀念出發(fā)，辨證論治，療效顯著，有獨(dú)特的優(yōu)勢及廣闊的發(fā)展前景。其中蟲類藥物是極具特色的一類中藥，性喜攻逐走竄，通經(jīng)達(dá)絡(luò)，具有破積消癥、活血化瘀等獨(dú)特的功效，在DVT的治療中具有植物藥無法比擬的優(yōu)勢。有關(guān)蟲類藥物治療DVT的研究僅局限于對其作用的探討，而蟲類藥物之間的配伍關(guān)系及蟲類藥物與植物藥之間的配伍特點卻鮮有研究。因此本研究基于“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistant System，TCMISS)V2.5”軟件對蟲類藥物治療DVT的用藥規(guī)律進(jìn)行深入分析和挖掘，以期為中醫(yī)優(yōu)化治療方案的建立提供確切的依據(jù)和有效的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

以“深靜脈血栓形成”“股腫”“腫脹”“血瘀證”“瘀血流注”為初步檢索詞，檢索1993—2018年26年間在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)內(nèi)的文章，得到與DVT相關(guān)的文獻(xiàn)。進(jìn)一步篩選，以“治療”“中醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”“中藥”“蟲類藥物”等為檢索關(guān)鍵詞，進(jìn)行二次檢索，得到含蟲類藥物組方治療DVT的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)藥治療DVT的臨床研究或個人治療經(jīng)驗總結(jié)的文獻(xiàn);②文獻(xiàn)中含有治療DVT的內(nèi)服方劑;③內(nèi)服方劑中含蟲類藥物;④丸劑、散劑、膠囊、顆粒劑均可;⑤對于同一個作者發(fā)表內(nèi)容相同的文獻(xiàn)，取其藥物組成及用法較詳備的文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有關(guān)動物實驗、綜述及理論探討的文獻(xiàn);②文獻(xiàn)的藥物組成不明確;③預(yù)防性用藥或誤診用藥文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)的篩查和錄入

通過文獻(xiàn)的檢索與篩選后，共獲得含蟲類藥物組方治療DVT的文獻(xiàn)264篇。為提高統(tǒng)計的準(zhǔn)確和實用性，將藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，以確保數(shù)據(jù)質(zhì)量。參照《中華人民共和國藥典》和《中藥學(xué)》(第十版)對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，如“二花”“金花”“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”，“土元”統(tǒng)一為“土鱉蟲”，“三七粉”統(tǒng)一為“三七”，“川牛膝”“懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”等。

選擇TCMISS軟件的“平臺管理系統(tǒng)”，進(jìn)入“方劑管理”，將數(shù)據(jù)由雙人共同錄入并核對信息，以確保數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 頻數(shù)統(tǒng)計分析

運(yùn)用TCMISS軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，在“中醫(yī)疾病”項中輸入“股腫”，提取治療股腫的全部組方。將組方出現(xiàn)的所有蟲類藥物用藥頻數(shù)從大到小進(jìn)行排序。

1.5.2 組方規(guī)律分析

運(yùn)用TCMISS軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，在“中醫(yī)疾病”項中輸入“股腫”，在“指定中藥”項中依次輸入“水蛭”“地龍”“穿山甲”“土鱉蟲”“蜈蚣”“全蝎”，分別提取含上述蟲類藥物治療股腫的全部組方。

將置信度設(shè)置為0.9，為提取既能體現(xiàn)不同藥物組合間的個性特征，又能抓住不同組合共性的核心藥物組合，將支持度分別設(shè)置為20%、30%、40%，可依次得到含有上述蟲類藥組方常用的藥物組合，并將不同支持度下的藥物組合關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 蟲類藥的藥物頻數(shù)

264篇文獻(xiàn)中共出現(xiàn)27味蟲類藥物,見表1，總頻數(shù)為580次。其中累計頻率達(dá)85%以上的共6味，按頻數(shù)遞減順序排列分別是：水蛭、地龍、穿山甲、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎，使用頻數(shù)均在30次以上，是治療DVT的常用蟲類藥物。見表2。

表1 蟲類藥的藥物頻數(shù)統(tǒng)計表

2.2 蟲類藥的藥性頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥的藥性多為寒性藥，占51.38%。見表2。

表2 蟲類藥的藥性頻數(shù)統(tǒng)計表

2.3 蟲類藥的藥味頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥的藥味多為咸味藥，占78.45%。見表3。

表3 蟲類藥物的藥味頻數(shù)統(tǒng)計表

2.4 蟲類藥藥物歸經(jīng)頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥多歸足厥陰肝經(jīng)，占56.72%。見表4。手厥陰心包經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)、手少陽三焦經(jīng)、手太陽小腸經(jīng)、足少陽膽經(jīng)的藥物出現(xiàn)頻數(shù)為0。

表4 蟲類藥物的藥物歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計表

2.5 蟲類藥的藥類頻數(shù)

治療DVT的蟲類藥多為活血化瘀藥，占93.51%。見表5。

表5 蟲類藥物的藥類頻數(shù)統(tǒng)計表

2.6 基于單味蟲類藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

按照頻數(shù)大小將治療DVT的前6位蟲類藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析。

2.6.1 含水蛭組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含水蛭組方168首?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析將置信度設(shè)置為0.9，支持度分別設(shè)置為20%、30%、40%，對含水蛭組方治療DVT的常用藥物組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。當(dāng)支持度為40%時，外圍藥物減少，展現(xiàn)出核心藥物組合。常與水蛭配伍的核心藥物有牛膝、赤芍、紅花、桃仁、金銀花、丹參、黃芪、川芎、黃柏、當(dāng)歸、地龍。見圖1。

圖1 含水蛭組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.6.2 含地龍組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含地龍組方146首?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析將置信度設(shè)置為0.9，支持度分別設(shè)置為20%、30%、40%，對含地龍組方治療DVT的常用藥物組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。治療DVT的含地龍組方中常與地龍配伍的核心藥物(支持度為40%)有丹參、川芎、牛膝、紅花、黃芪、赤芍、桃仁、當(dāng)歸、水蛭。見圖2。

圖2 含地龍組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.6.3 含穿山甲組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含穿山甲組方65首?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析將置信度設(shè)置為0.9，支持度分別設(shè)置為20%、30%、40%，對含穿山甲組方治療DVT的常用藥物組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。治療DVT的含穿山甲組方中常與穿山甲配伍的核心藥物(支持度為40%)有赤芍、桃仁、金銀花、當(dāng)歸、紅花、丹參、甘草、黃柏、黃芪、川芎、牛膝、地龍、水蛭。見圖3。

圖3 含穿山甲組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.6.4 含土鱉蟲組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含土鱉蟲組方62首?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析將置信度設(shè)置為0.9，支持度分別設(shè)置為20%、30%、40%，對含土鱉蟲組方治療DVT的常用藥物組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。治療DVT的含土鱉蟲組方中常與土鱉蟲配伍的核心藥物(支持度為40%)有丹參、牛膝、川芎、赤芍、當(dāng)歸、紅花、地龍、水蛭。見圖4。

圖4 含土鱉蟲組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.6.5 含蜈蚣組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含蜈蚣組方40首。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析將置信度設(shè)置為0.9，支持度分別設(shè)置為20%、30%、40%，對含蜈蚣組方治療DVT的常用藥物組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。治療DVT的含蜈蚣組方中常與蜈蚣配伍的核心藥物(支持度為40%)有黃柏、牛膝、當(dāng)歸、赤芍、金銀花、丹參、黃芪、全蝎、地龍、水蛭。見圖5。

圖5 含蜈蚣組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.6.6 含全蝎組方治療DVT的用藥規(guī)律分析

共提取治療DVT的含全蝎組方34首?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析將置信度設(shè)置為0.9，支持度分別設(shè)置為20%、30%、40%，對含全蝎組方治療DVT的常用藥物組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。治療DVT的含全蝎組方中常與全蝎配伍的核心藥物(支持度為40%)有黃芪、蒼術(shù)、玄參、金銀花、赤芍、當(dāng)歸、薏苡仁、黃柏、甘草、蜈蚣、地龍、水蛭。見圖6。在40%的支持度下，這6味蟲類藥物常分別與清熱藥、活血藥(植物藥和其他蟲類藥物)、補(bǔ)虛藥以及利水滲濕藥配伍應(yīng)用，見表6。

表6 前6位蟲類藥物基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律一覽表(支持度為40%)

圖6 含全蝎組方治療DVT的常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DVT可歸屬于“股腫”“腫脹”“血瘀證”“瘀血流注”等范疇。素體虧虛為本病的根源所在，又因創(chuàng)傷、產(chǎn)后長期臥床等因素相互影響，導(dǎo)致機(jī)體氣血運(yùn)行不暢，營血回流受阻，水津外溢，聚而為濕，發(fā)為本病[5-6]。同時，瘀血阻脈，日久又可化生郁熱。因此，本病主要的病機(jī)特點是濕、熱、瘀、虛相互影響，而瘀血貫穿疾病的始終。針對DVT的治療，諸多醫(yī)家將蟲類藥物應(yīng)用于臨床實踐并取得良好的療效[7-8]。蟲類藥物作為血肉之品，有情之物，性喜攻逐走竄，通經(jīng)達(dá)絡(luò)，具有破積消癥、活血化瘀等獨(dú)特的功效，在血瘀證的治療中具有植物藥無法比擬的優(yōu)勢。正如唐容川在《本草問答》中指出，“動物之功利，尤甚于植物，以其動物之本性能行，而具有攻性”。

本研究顯示，治療DVT的常用蟲類藥物為水蛭、地龍、穿山甲、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎。其中水蛭咸苦入血通泄，專入肝經(jīng)，能破血通經(jīng)，逐瘀消癥，常用于瘀血重證。研究發(fā)現(xiàn)其內(nèi)含有的水蛭素具有抗凝、抑制血小板聚集、抗血栓及抗炎的作用[9-10]。地龍咸寒，性下行降泄而善功逐走竄，通行經(jīng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)地龍中含有較豐富的蚓激酶、纖溶酶、游離氨基酸等，纖溶酶可以直接作用于纖維蛋白和纖維蛋白原，間接激活纖溶酶原而發(fā)揮抑制血栓的作用[11]。穿山甲咸寒入血通泄，性專行散，且具功逐走竄之功，內(nèi)達(dá)臟腑，外通經(jīng)絡(luò)，活血祛瘀力強(qiáng)功專。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)穿山甲具有降低血液黏度、延長凝血時間、抗炎等藥理作用[12]。土鱉蟲咸寒入血，主入肝經(jīng)，性善走竄，功能活血逐瘀，消腫止痛。藥理研究發(fā)現(xiàn)土鱉蟲是一類含有氨基酸、蛋白質(zhì)、脂肪酸等多種生物活性成分的中藥材，具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤、抗氧自由基、調(diào)節(jié)血脂及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[13-14]。蜈蚣辛溫燥烈，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之，功善通經(jīng)絡(luò)，散瘀痛，熄肝風(fēng)。研究表明蜈蚣具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛抗炎、抗動脈硬化、抗凝、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[15-16]。全蝎味辛性平，專入肝經(jīng)，性善走竄，既能平熄肝風(fēng)，又能搜風(fēng)通絡(luò)?，F(xiàn)代藥理研究表明全蝎具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗凝血、調(diào)節(jié)免疫等作用[17-19]。

對治療DVT處方的蟲類藥的性味歸經(jīng)及藥類分析的發(fā)現(xiàn)，大多性味咸寒、歸足厥陰肝經(jīng)，屬活血化瘀藥。寒性藥具有清熱瀉火、涼血解毒、清熱燥濕等功效。DVT急性期可見肢體的紅腫、脹痛等熱象，寒性藥的運(yùn)用，體現(xiàn)了“熱者寒之”的治療原則。咸能瀉下通便、軟堅散結(jié)，適合股腫病的下焦蓄血重癥的病機(jī)?！端貑枴ば魑鍤馄氛f：“咸走血”，腎主水，咸入腎，心屬火主血，咸走血有以水勝火之意。性味咸寒，有清熱涼血解毒的功效，符合“瘀熱”的病機(jī)。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，能促進(jìn)臟腑、經(jīng)絡(luò)之氣暢通無阻地循行周身。氣行則血行，故肝氣的疏泄作用能推動血液的運(yùn)行。氣又可行津，氣行則津布，故人體維持正常的津液代謝亦依賴于肝氣的疏泄作用。若肝氣疏泄失司，氣機(jī)不暢，可見氣滯、血瘀、水濕、痰凝等病理改變。因此DVT用藥多入肝經(jīng)，旨在調(diào)暢氣機(jī)，活血化瘀，清利水濕。

將治療DVT的常用蟲類藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，可以清晰地發(fā)現(xiàn)，以水蛭、地龍、穿山甲、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎為核心，支持度為40%時，其分別與清熱、活血、補(bǔ)虛、利濕的植物藥相配伍，其中水蛭、地龍、穿山甲均與赤芍、牛膝、紅花、桃仁、丹參、川芎、當(dāng)歸、黃芪的植物藥配伍，含有補(bǔ)陽還五湯益氣活血的方義，同時水蛭性平、穿山甲性微寒，與有金銀花和黃柏配伍，以增強(qiáng)清熱燥濕之效。而地龍和土鱉蟲性寒，只單純配伍赤芍清熱涼血即可。土鱉蟲雖性善走竄，能活血逐瘀，但又兼有行血、和血的作用，藥性尚不算峻烈，虛證也可使用，配伍時未見黃芪。蜈蚣性溫，力猛性燥，長于走竄通達(dá)，故只配伍活血藥丹參、牛膝即可，也需加重赤芍、黃柏及金銀花以清熱。全蝎味辛性平，專入肝經(jīng)，性善走竄，搜風(fēng)通絡(luò)，故配伍四妙勇安湯、三妙丸和當(dāng)歸補(bǔ)血湯更適宜。這6種蟲類藥物與植物藥相配伍時，也需根據(jù)其不同的特性，糾其偏性以增功效，同時蟲類藥物間又可相互配伍，相須為用，共奏破血逐瘀通絡(luò)之效。

本研究初步揭示了蟲類藥物治療DVT的配伍規(guī)律，為蟲類藥物在臨床中的應(yīng)用提供了數(shù)據(jù)支持，同時為蟲類藥物干預(yù)治療DVT的新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。目前蟲類藥物在處方中往往占的比重少，在干預(yù)疾病是否發(fā)揮重要甚至關(guān)鍵作用尚不清楚。與植物藥相比，在作用機(jī)制和針對靶點上的不同之處尚需探索。因此，亟待通過深入挖掘其藥理作用，大樣本的循證的臨床總結(jié)，結(jié)合實驗機(jī)制探索，來進(jìn)一步闡明其新的作用機(jī)制和靶點，為中醫(yī)藥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展提供新思路。