楊佩賢 黃少雅 陳秋霞

子宮內(nèi)膜癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，多數(shù)患者可早期發(fā)現(xiàn)，可通過手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療進(jìn)行治療[1-2]。子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)只能清除肉眼可見的病灶組織，對于微小及游離于盆腹腔內(nèi)部的癌細(xì)胞無法全部清除，故術(shù)后輔助化療，最大程度殺死手術(shù)殘留病灶及游離癌細(xì)胞，是保障患者術(shù)后生存時間的重要手段[3]。傳統(tǒng)靜脈化療藥物濃度低，臨床應(yīng)用效果不佳[4]。而腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)將化療與熱療有效結(jié)合，通過將藥物直接作用于腹腔，并進(jìn)行腹腔加熱，有效提高藥物局部濃度與藥物滲透率，優(yōu)化靜脈化療療效[5]。但目前，關(guān)于子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)后聯(lián)合HIPEC治療的相關(guān)報道較少，基于以上背景，我院開展如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

①納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合開腹手術(shù)適應(yīng)癥，行擴(kuò)大全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)前臨床分期為Ⅲ期～Ⅳ期；術(shù)后病理檢查證實為子宮內(nèi)膜癌。②排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；合并其他惡性腫瘤者；手術(shù)或化療禁忌癥者。③病例資料：將醫(yī)院2018年1月—2020年12月間收治的60例行子宮內(nèi)膜根治術(shù)患者納為研究對象，其均符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者術(shù)后輔助治療意愿，將其分為觀察組(行HIPEC治療，n=33)與對照組(未行HIPEC治療，n=27)，兩組一般資料無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 子宮內(nèi)膜癌根治術(shù) 醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行常規(guī)術(shù)前檢查，術(shù)中采用氣管插管全麻，麻醉后，患者取平臥位。消毒輔巾后，留置導(dǎo)尿管，取下腹正中行縱切口。逐層進(jìn)腹，檢查子宮大小、形態(tài)，按照常規(guī)步驟切除子宮雙附件、盆腔或(和)腹主動脈旁淋巴結(jié)。

1.2.2 術(shù)后輔助治療 根據(jù)患者意愿，采用不同的術(shù)后輔助治療方式，其中觀察組行腹腔灌注化療，對照組行常規(guī)靜脈化療。

觀察組患者術(shù)后即刻、第三天及第五天，使用BR-TRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)循環(huán)熱灌注，將化療藥物(60 mg順鉑)混合NaCl注射液3 000 mL加入腹腔熱灌注化療袋，預(yù)熱至43 ℃，灌注速度500 mL/min，分別連接盆腹腔及腹腔熱灌注進(jìn)出管，關(guān)閉出水管，開啟治療儀，調(diào)節(jié)水量，腹腔內(nèi)液體量：1 500～2 500 mL，灌注1 h后，液體保留1 000 mL，化療結(jié)束4 h后，將液體排出。連續(xù)進(jìn)行3次腹腔熱灌注后，將下腹引流管拔出。每次腹腔熱灌注化療后，行血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)檢查，評估有無骨髓抑制或肝腎功能損壞，同時給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、吸氧、抑酸、護(hù)胃、營養(yǎng)支持等對癥支持治療。第三次腹腔熱灌注治療完畢后第一天加用紫杉醇(135～175/m2)靜脈滴注，三周后返院，給予聯(lián)合TC方案常規(guī)全身經(jīng)脈化療，21 d為一個療程，根據(jù)患者腫瘤分期，進(jìn)行4～6個療程。

對照組患者術(shù)后1周開始TC方案靜脈化療，連續(xù)化療6～10個療程。TC方案：紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴注(靜滴1次，3 h滴完)，卡鉑劑量按AUC=5計算，靜滴1次化療，21 d為一個療程，化療期間嚴(yán)格監(jiān)測患者心電圖、呼吸、血壓、心率等指標(biāo)，化療期間進(jìn)行保肝、護(hù)胃等對癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者手術(shù)相關(guān)指標(biāo)。②評估兩組臨床療效：采用外周血CA125濃度作為晚期子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療后療效的判定標(biāo)準(zhǔn)。在兩組患者化療結(jié)束4周后測定其血清CA125水平，若患者CA125水平下降至正常水平，且維持時間超過4周，定義為完全緩解(CR)，若CA125值下降幅度>治療前50%，為部分緩解(PR)，若CA125下降幅度<治療前50%或無改變，為病情穩(wěn)定(SD)，若CA125水平升高則定義為進(jìn)展(PD)。有效率=[(CR+PR)/n]×100%。③比較兩組患者化療毒副反應(yīng)：化療毒副反應(yīng)評估參照美國國家癌癥研究所(NCI)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。④對患者進(jìn)行門診或電話隨訪，比較兩組3年疾病無進(jìn)展生存時間(PFS)，PFS為患者治療完成后到第一次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間。將無瘤存活者及失訪患者列為刪失病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)效果比較

兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃個數(shù)及術(shù)后并發(fā)癥均無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組手術(shù)效果比較

2.2 兩組化療效果比較

觀察組化療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組化療效果比較 n(%)

2.3 兩組化療毒副作用比較

兩組骨髓抑制、肝功能受損、腎功能受損、周圍神經(jīng)損傷、心血管病變等毒副作用發(fā)生情況無顯著性差異(P>0.05)，觀察組腸道反應(yīng)較對照組嚴(yán)重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組化療毒副作用比較 (n)

2.4 兩組生存分析

觀察組隨訪時間為6～35個月，3年內(nèi)復(fù)發(fā)例數(shù)11例(局部轉(zhuǎn)移4例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例)，無瘤存活者18例，失訪4例。對照組隨訪時間6～34個月，3年復(fù)發(fā)例數(shù)17例(局部復(fù)發(fā)3例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例)，無瘤存活者5例，失訪者5例。繪制生存曲線發(fā)現(xiàn)，觀察組與對照組PFS差異顯著(Rank2=11.681，P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組疾病無進(jìn)展生存分析

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性三大惡性腫瘤之一，臨床調(diào)查顯示，子宮內(nèi)膜癌約占女性生殖道惡性腫瘤的1/5～1/3左右，子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療，是子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法[6-7]。子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)可有效切除病灶清掃淋巴結(jié)，防止病灶轉(zhuǎn)移，延長患者生存時間。但手術(shù)只能有效切除肉眼可見的病灶與淋巴結(jié)，并不能徹底清除微小病灶及腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞，此外，病理分期均集中在Ⅲ～Ⅳ期的晚期子宮內(nèi)膜癌患者伴有大量腹水，以上因素均可能造成子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[8-10]。

在根治術(shù)后加以輔助治療抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，是保障患者治療效果的有效措施。傳統(tǒng)的全身靜脈化療不能保障腹腔內(nèi)藥物濃度，有效率低。腹腔灌注化療(IPC)在常溫下將藥物直接灌注到腹腔內(nèi)部，以提高腹腔內(nèi)化療藥物濃度，使得藥物與腹腔殘余病灶及游離癌細(xì)胞間充分接觸，并可保證腔內(nèi)持久穩(wěn)定的藥物濃度，進(jìn)而有效殺傷癌細(xì)胞，優(yōu)化手術(shù)效果[11]。但I(xiàn)PC可能加重局部腸梗阻，并不能保障藥物分布均勻。而將熱療與IPC相結(jié)合，可加強(qiáng)化療藥物熱動力效應(yīng)，提高腫瘤消滅效果[12-14]。

本研究將60例行根治術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者分為兩組，觀察組術(shù)后應(yīng)用HIPEC，而對照組未使用HIPEC。由于CA125是子宮惡性病變的常見腫瘤標(biāo)志物，血清CA125水平檢測簡單方便，本研究以患者化療后血清CA125水平作為療效評估的參考，結(jié)果顯示，觀察組患者化療后療效優(yōu)于對照組，且疾病無進(jìn)展中位生存時間更長，提示HIPEC能有效提高子宮內(nèi)膜癌治療效果。統(tǒng)計兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，觀察組胃腸道不良反應(yīng)較對照組有所增加，這可能與腹腔內(nèi)直接灌注化療藥物，加重了胃腸道刺激有關(guān)，但并未出現(xiàn)腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥，且兩組骨髓抑制等其他毒副反應(yīng)無顯著性差異，提示HIPEC的安全性。

HIPEC能有效降低子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，分析其作用機(jī)制可能是：腫瘤細(xì)胞耐熱性較正常細(xì)胞差，當(dāng)化療藥物加熱至43 ℃時，對腫瘤細(xì)胞的殺傷力加強(qiáng)；且腫瘤細(xì)胞對高熱敏感，化療聯(lián)合熱療能降低癌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥物滲透率，促進(jìn)癌灶組織對藥物的吸收；此外，熱療能促使化療藥物分布均勻，增加藥物與腹腔的接觸面積[15]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)聯(lián)合HIPEC能有效提高子宮內(nèi)膜癌治療效果，減少癌灶術(shù)后轉(zhuǎn)移，提高患者疾病無進(jìn)展生存時間。