王 菁，賈亞強(qiáng)，廖天奇，朱沛怡，梁 蘭

（天津冠勤醫(yī)藥科技有限公司數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)部，天津 300457）

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）中致盲的主要因素之一，其特征是血管通透性增加導(dǎo)致黃斑細(xì)胞外液體滲出和積累[1]。中國(guó)人糖尿病的發(fā)病率為9.7%～11.6%，其中5.2%～7.4%的患者合并DME，估計(jì)我國(guó)人群中DME 患者超過(guò)570萬(wàn)例[2]。醫(yī)學(xué)界曾嘗試多種干預(yù)性措施以治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，但僅有少數(shù)的診療方法被證實(shí)具有應(yīng)用價(jià)值，如類固醇治療、激光治療或抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物治療。在抗VEGF 藥物治療的應(yīng)用前，光凝術(shù)激光治療是DME 的常用療法，但激光光凝術(shù)僅可最低限度提高患者視力，并與引起視網(wǎng)膜光感受器破壞、激光視網(wǎng)膜瘢痕進(jìn)行性擴(kuò)大、脈絡(luò)膜新生血管形成及中央凹下纖維化的不良反應(yīng)有關(guān)。近年來(lái)隨著抗VEGF 治療方案的發(fā)展，相較于激光光凝術(shù)，抗VEGF 藥物治療DME 的臨床療效優(yōu)勢(shì)明顯。我國(guó)、歐洲藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）均已將抗VEGF 藥物治療納入診療指南中[3-5]。目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)阿柏西普生物類似藥上市，僅依靠進(jìn)口阿柏西普注射液，價(jià)格昂貴，導(dǎo)致VEGF 藥物的滲透率僅為1.15%。阿柏西普注射液的適應(yīng)證廣，其生物類似藥的開發(fā)顯得尤為迫切?；诖耍狙芯客ㄟ^(guò)Meta 分析，評(píng)價(jià)阿柏西普注射液治療DME 的有效性及安全性，為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，經(jīng)多次檢索后確定檢索策略。以“Eylea”“aflibercept”“Diabetic Macular Edema”“DME”和“VEGF”檢索Medline、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)中所有文獻(xiàn)以及FDA、EMA檢索申報(bào)材料，以“艾力雅”“阿柏西普注射液”“糖尿病性黃斑水腫”和“VEGF”檢索萬(wàn)方及中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間截至至2020 年4 月20 日。對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索篩查。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：年齡≥18 歲，性別不限；按照ADA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為1 型或2 型糖尿病，且HbA1c≤12.0%；研究眼為糖尿病黃斑水腫導(dǎo)致的視力損害[6]。②研究類型：前瞻性隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用原研阿柏西普注射液，對(duì)照組使用黃斑激光光凝術(shù)治療[7]；④給藥方式：前2 個(gè)月每4 周給藥1 次，然后每8 周給藥1次，持續(xù)52 周?；蛘咔? 個(gè)月每4 周給藥1 次，然后每4 周給藥1 次，持續(xù)52 周。⑤終點(diǎn)指標(biāo)：8 周、20周、52 周BCVA 較基線變化值；52 周時(shí)BCVA 較基線改善大于15 個(gè)字母的比例；52 周時(shí)視網(wǎng)膜厚度較基線的變化。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為糖尿病性黃斑水腫；②個(gè)案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及PK 研究；③兩組中任意一組樣本量＜10 例；④大型研究中亞組分析；⑤數(shù)據(jù)不完整及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥給藥方式與計(jì)劃開展的研究給藥方式不一致；⑦試驗(yàn)藥物為非原研產(chǎn)品；⑧在BCVA 較基線的變化圖/表中，無(wú)8 周、20周數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 位作者分別獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行閱讀和篩選文獻(xiàn)，同時(shí)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，意見有分歧時(shí)雙方討論解決，最終意見達(dá)成一致。從各文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括①納入研究的基本信息，如第一作者、發(fā)表年份等；②研究類型及試驗(yàn)設(shè)計(jì)；③兩組患者的基本情況，包括樣本量，第8 周、20 周、52 周BCVA 較基線變化值均值標(biāo)準(zhǔn)差，第52 周視網(wǎng)膜厚度，第52 周BCVA 較基線改善字母數(shù)＞10、＞15 個(gè)字母的百分率，不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、隨訪時(shí)間。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1 版RCT 質(zhì)量得評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，包括隨機(jī)分配的方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)告研究結(jié)果等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata16 軟件對(duì)提取的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量指標(biāo)選用均值差及其95%置信區(qū)間表示，二分類指標(biāo)選用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析：若I2≤50%，則各研究結(jié)果間質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，則各研究結(jié)果存在顯著異質(zhì)性，分析導(dǎo)致異質(zhì)性得原因，如用藥方式、年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度等，對(duì)這些原因?qū)е碌漠愘|(zhì)性用亞組分析進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算。若經(jīng)這些方法分析和處理后，結(jié)果仍然有異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型，采用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型的方法進(jìn)行敏感性分析。若分析結(jié)果沒有本質(zhì)性改變，則可靠性較好。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量 按檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)2130 篇，剔除2082 篇非臨床研究、綜述等余下48 篇文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀題目和摘要，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，僅有2 篇文獻(xiàn)入選。其中1 篇文獻(xiàn)[9]包括1 個(gè)研究，2 個(gè)試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)有兩個(gè)劑量（2Q4、2Q8），按4 項(xiàng)試驗(yàn)處理；另外1 篇文獻(xiàn)[10]包括1 個(gè)研究，1 個(gè)試驗(yàn)，3 個(gè)劑量組（0.5Q4、2Q4、2Q8），按3 項(xiàng)試驗(yàn)處理，2 個(gè)研究共納入1039 只眼，其中試驗(yàn)組708 只，對(duì)照組331 只。2 個(gè)研究主要終點(diǎn)指標(biāo)均為第52 周時(shí)BCVA 較基線的變化值，鑒于目前阿柏西普國(guó)際和國(guó)內(nèi)研發(fā)策略，常考慮8 或20 周時(shí)BCVA 較基線變化值作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，故本文采用Origin 9.0 軟件對(duì)文獻(xiàn)中8、20、52 周時(shí)圖中數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并進(jìn)行分析。納入研究的基本特點(diǎn)見表1，納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見表2。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.2 有效性分析

2.2.1 BCVA 較基線的變化值 7 項(xiàng)試驗(yàn)中有4 項(xiàng)試驗(yàn)（VIVID2Q4、VISTA2Q4、VIVID2Q8、VISTA2Q8）涉及8、20、52 周統(tǒng)計(jì)結(jié)果。對(duì)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)異質(zhì)性分析，8 周時(shí)I2=0，20 周時(shí)I2=0，52 周時(shí)I2=12.30%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：在第8 周，試驗(yàn)組BCVA 較基線的變化值高于對(duì)照組（WMD=5.152，95%CI：4.300～6.005，P=0.000），見圖1。在第20 周，試驗(yàn)組BCVA 較基線的變化值高于對(duì)照組（WMD=8.209，95%CI：7.234～9.185，P=0.000），見圖2。在第52 周，試驗(yàn)組BCVA 較基線的變化值高于對(duì)照組（WMD=10.334，95%CI：9.134～11.535，P=0.000），見圖3。

圖1 兩組第8 周BCVA 較基線的變化值比較

圖2 兩組第20 周BCVA 較基線的變化值比較

圖3 兩組第52 周BCVA 較基線的變化值比較

2.2.2 52 周時(shí)BCVA 較基線改善的字母數(shù)大于15個(gè)字母的比例 7 項(xiàng)試驗(yàn)中均有52 周時(shí)BCVA 較基線改善的字母數(shù)大于15 個(gè)字母的比例統(tǒng)計(jì)結(jié)果。I2=0，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：在第52 周，試驗(yàn)組BCVA 較基線的變化值大于15 個(gè)字母的比例高于對(duì)照組（OR=5.527，95%CI：4.087～7.473，P=0.000），見圖4。

圖4 兩組第52 周時(shí)BCVA 較基線改善的字母數(shù)大于15 個(gè)字母比例比較

2.2.3 52 周時(shí)視網(wǎng)膜厚度較基線的變化 7 項(xiàng)試驗(yàn)中有 4 項(xiàng)試驗(yàn)（VIVID2Q4、VISTA2Q4、VIVID2Q8、VISTA2Q8）涉及52 周時(shí)視網(wǎng)膜厚度較基線變化的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。I2=0.00%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：在第52 周，試驗(yàn)組視網(wǎng)膜厚度較基線的變化值低于對(duì)照組（WMD=-120.305，95%CI：-138.086～102.523，P=0.000），見圖5。

圖5 兩組52 周時(shí)視網(wǎng)膜厚度較基線的變化比較

2.3 安全性分析 對(duì)于眼部嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：在第52 周，試驗(yàn)組患者眼部嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（OR=0.243，95%CI：0.078～0.755，P=0.014），見圖6。

圖6 兩組眼部嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較

3 討論

VEGF 被認(rèn)為是最重要的新生血管生成刺激因子，在血管生成的調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用，是目前新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和DME治療的重要靶點(diǎn)。VEGF 是生長(zhǎng)因子中的一個(gè)亞族，是參與血管生成的重要信號(hào)蛋白。其中，VEGF-A 是VEGF 通路中的主要信號(hào)因子，VEGFR-2 可與VEGF-A 結(jié)合，并激活血管再生的下游通路，但VEGF 過(guò)度表達(dá)的眼底血管會(huì)進(jìn)一步生長(zhǎng)，導(dǎo)致病變?？筕EGF 單抗可與VEGF-A 特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGFR-2，從而減緩眼底新生血管的進(jìn)展，達(dá)到治療眼底疾病的目的。阿柏西普注射液活性成份為阿柏西普[11]。通過(guò)重組DNA 技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）K1 細(xì)胞生產(chǎn)的融合蛋白，該融合蛋白是由人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）胞外結(jié)構(gòu)域（即VEGFR1Ig2 區(qū)和VEGFR2Ig3 區(qū)）與人IgG1 的Fc 結(jié)構(gòu)域融合后形成的同源二聚體糖蛋白。

本研究顯示：①與對(duì)照組相比，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)（8、20、52 周），試驗(yàn)組BCVA 較基線變化的值能有效改善；②52 周時(shí)，BCVA 較基線改善的字母數(shù)大于15 個(gè)字母的比例、視網(wǎng)膜厚度較基線的變化指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組；③安全性方面：試驗(yàn)組在眼部嚴(yán)重不良事件發(fā)生率上低于對(duì)照組。

由于本研究為二次研究，存在一定的局限性：①納入的7 項(xiàng)試驗(yàn)中，研究樣本量較少，其結(jié)果可能有一定的局限性；②對(duì)于一些較為罕見的不良事件，需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，同時(shí)對(duì)選擇阿柏西普治療的患者進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)；③8、20 周數(shù)據(jù)為軟件從圖中獲得，存在不可避免誤差；④本研究?jī)H檢索了中文與英文數(shù)據(jù)庫(kù)，且檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)較少，可能存在語(yǔ)種偏倚與數(shù)據(jù)庫(kù)偏倚。

綜上所述，阿柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的療效優(yōu)于激光，尤其是阿柏西普可提高DME 患者的BCVA 較基線的變化值。在安全性方面，阿柏西普治療的眼部嚴(yán)重不良事件發(fā)生率上低于激光。但因各個(gè)研究之間的試驗(yàn)組給藥方式存在差異，本研究的結(jié)論需要更多的高質(zhì)量隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。