林濤，趙瑩 綜述 劉愛(ài)連 審校

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)不但是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而且在我國(guó)的發(fā)病率也極高，占到了所有原發(fā)性肝癌的90%以上[1-2]。準(zhǔn)確、早期診斷HCC有助于臨床針對(duì)性制定、實(shí)施治療方案，改善患者的預(yù)后。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是臨床上診斷HCC常用的影像手段，但常規(guī)MRI主要反映了腫瘤病灶的輪廓、解剖結(jié)構(gòu)、信號(hào)等形態(tài)學(xué)信息，無(wú)法提供與腫瘤代謝、微環(huán)境及異質(zhì)性有關(guān)的功能信息。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是反映水分子擴(kuò)散的MR功能成像，已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的研究中，而擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)作為DWI的衍生技術(shù)，能更真實(shí)揭示腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)和功能代謝規(guī)律，較傳統(tǒng)DWI在惡性腫瘤相關(guān)研究中更具價(jià)值[3-9]。本文旨在介紹DKI成像原理及其在HCC中的應(yīng)用現(xiàn)狀，并指出該技術(shù)的不足，同時(shí)對(duì)發(fā)展前景進(jìn)行展望。

DKI技術(shù)原理及參數(shù)

DKI參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，Ma)、徑向峰度(radial kurtosis，Mr)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散系數(shù)((mean diffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，Da)和徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，Dr)。MK代表水分子在所有擴(kuò)散梯度方向上的峰度平均值，其大小與感興趣區(qū)內(nèi)的組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度有關(guān)[11]。Ma、Mr分別代表在軸向、徑向方向上水分子擴(kuò)散的峰度平均值。FA與KA類似，衡量水分子在各個(gè)方向擴(kuò)散程度的差異性[12]。MD反映水分子在所有擴(kuò)散梯度方向上的平均擴(kuò)散系數(shù)。Da、Dr分別代表在軸向、徑向方向上的水分子擴(kuò)散系數(shù)。

DKI在HCC中的應(yīng)用

1.DKI對(duì)HCC病灶檢出及診斷和鑒別診斷的價(jià)值

Rosenkrantz等[13]利用DKI(b=0、500、1000、1500、2000s/mm2)在新鮮離體肝標(biāo)本中評(píng)估HCC，納入了12例離體肝標(biāo)本(共16個(gè)HCC病灶)，結(jié)果顯示MK值較MD及ADC值有更高的HCC與肝實(shí)質(zhì)的對(duì)比度，表明MK值有更高的HCC病灶檢出率，且發(fā)現(xiàn)MK及MD參數(shù)的變異系數(shù)顯著大于傳統(tǒng)DWI參數(shù)ADC的變異系數(shù)(P均<0.05)，進(jìn)一步提示DKI提供的參數(shù)對(duì)組織異質(zhì)性可能有更高的敏感性。 Budjan等[14]研究了DKI與DWI在標(biāo)準(zhǔn)b值(最大b值≤1000s/mm2)條件下鑒別HCC與肝良性結(jié)節(jié)的價(jià)值對(duì)比，25例HCC、4例肝腺瘤、18例肝囊腫、18例肝血管瘤及3例局灶結(jié)節(jié)性增生納入研究，結(jié)果表明標(biāo)準(zhǔn)b值下的DKI鑒別HCC與其他肝良性結(jié)節(jié)是可行的，與標(biāo)準(zhǔn)b值下的DWI鑒別效果相當(dāng)，更重要的是為研究高b值條件下的DKI鑒別活體內(nèi)HCC與其他肝良性結(jié)節(jié)的價(jià)值做了前期探索。Jia等[15]研究了DKI(b=0、200、500、800、1500、2000s/mm2)鑒別HCC和肝良性結(jié)節(jié)的價(jià)值，研究納入了182例肝結(jié)節(jié)病變，其中HCC114例，肝良性結(jié)節(jié)(包含肝局灶結(jié)節(jié)性增生、血管瘤及肝腺瘤)68例，結(jié)果顯示MK、MD、ADC鑒別診斷HCC與肝良性肝結(jié)節(jié)的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.761、0.770、0.826，敏感度分別為65.5%、83.6%、80.6%，特異度分別為79.0%、59.6%、70.8%，表明了DKI在鑒別HCC與肝良性結(jié)節(jié)中具有一定價(jià)值，雖然比DWI未體現(xiàn)出更高的診斷效能，但是MK和MD分別顯示了更高的特異度和敏感度。

2.DKI預(yù)測(cè)HCC病理分級(jí)的價(jià)值

不同病理分級(jí)的HCC治療方案及預(yù)后不同，早期無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)HCC病理分級(jí)具有重要意義[16]。常規(guī)MR(平掃或增強(qiáng))的價(jià)值有限，而分子水平的功能成像為無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)HCC病理分級(jí)提供了可能。DWI、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)已經(jīng)用于HCC病理分級(jí)的評(píng)估，并且取得了一定的成果[17-20]。DKI作為DWI的延伸技術(shù)，理論上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)DWI不能真實(shí)反映實(shí)體組織細(xì)胞微結(jié)構(gòu)及異質(zhì)性的不足。Wang等[21]研究了基于全腫瘤DKI直方圖術(shù)前預(yù)測(cè)腎細(xì)胞癌病理分級(jí)的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)與ADC各直方圖參數(shù)相比，MK均值術(shù)前預(yù)測(cè)腎細(xì)胞癌病理分級(jí)的效能最高(P<0.05)，曲線下面積為0.889，敏感度、特異度分別為87.9%、80%。Yue等[5]對(duì)DKI在預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌病理分級(jí)中的價(jià)值進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MK較ADC預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌病理分級(jí)有著更高的價(jià)值(P<0.05)，同時(shí)指出MK與病理分級(jí)間的相關(guān)性更強(qiáng)(r=-0.85，P<0.01)，說(shuō)明了DKI參數(shù)能比DWI的ADC值更敏感地預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的病理分級(jí)。Zhu等[22]研究了DKI在預(yù)測(cè)直腸癌病理分級(jí)中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)MK與直腸癌病理分級(jí)的相關(guān)性顯著強(qiáng)于MD和ADC(P<0.05)。由此可見(jiàn)，DKI在預(yù)測(cè)惡性腫瘤病理分級(jí)中有著很好的應(yīng)用前景。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于DKI預(yù)測(cè)HCC病理分級(jí)的文獻(xiàn)較少，Cao等[23]研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)DWI的ADC值預(yù)測(cè)高、低級(jí)別HCC相比(AUC=0.74，敏感度、特異度分別為75.9%、60.0%)，DKI(b=0、200、700、1400、2100s/mm2)的MK值的預(yù)測(cè)價(jià)值更高(AUC=0.81，敏感度、特異度分別為72.4%、82.4%)，盡管二者AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但MK預(yù)測(cè)高、低級(jí)別HCC閾值的敏感度更高(P=0.02)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MK、MD與HCC的Edmondson-Steiner分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[24]有較強(qiáng)的相關(guān)性(rho分別為0.570、-0.501，P均<0.01)，也證明DKI在預(yù)測(cè)HCC病理分級(jí)方面具有潛在價(jià)值，值得進(jìn)一步大樣本的研究。

3.DKI評(píng)估HCC療效的價(jià)值

不同階段的HCC的治療方案不同，早期HCC一般采取手術(shù)為主的綜合治療，而對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期HCC，肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)及靶向藥物治療是更適宜的治療手段。無(wú)論何種治療手段，HCC對(duì)其的治療反應(yīng)不僅能反映治療效果，更會(huì)影響后續(xù)治療方案的選擇與制定，所以對(duì)HCC治療后的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估至關(guān)重要。與依賴測(cè)量腫瘤大小的傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)評(píng)估手段相比，功能MRI能更早期、更準(zhǔn)確地評(píng)估療效[25-26]。目前，DWI已被廣泛用于HCC術(shù)后療效的評(píng)估，而DKI相關(guān)研究較少[27]。Goshima等[28]研究了DKI(b=0、100、500、1000、1500、2000s/mm2)評(píng)估HCC非外科治療(射頻消融、肝動(dòng)脈化療栓塞)后療效的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)存活組的MK值大于非存活組(0.81±0.11 vs. 0.57±0.11，P<0.001)，而存活組的ADC值小于非存活組[(1.44±0.42 )× 10-3mm2/s vs. (1.94±0.52)×10-3mm2/s)，P<0.001]；MK值評(píng)估治療后HCC存活狀態(tài)的診斷效能高于ADC(P<0.05)，曲線下面積為0.95，以0.710為MK的閾值，敏感度、特異度分別為85.7%、98.0%，均高于ADC值?？梢?jiàn)，與傳統(tǒng)DWI相比，DKI在非外科治療后HCC存活狀態(tài)的評(píng)估中的價(jià)值更高，具有重要的臨床意義。Yuan等[29]對(duì)DKI(b=0、800、1500、2000s/mm2)評(píng)估HCC TACE術(shù)后療效的價(jià)值做了研究，納入了43例HCC(共59個(gè)病灶)，依據(jù)TACE術(shù)后療效情況，59個(gè)HCC灶被分為無(wú)進(jìn)展組(完全壞死、部分壞死、穩(wěn)定灶)和進(jìn)展組(最大直徑較TACE術(shù)前增大20%)，研究發(fā)現(xiàn)MK和MD在TACE前后均顯示出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，間接證實(shí)了TACE治療HCC的價(jià)值，還指出MK較傳統(tǒng)DWI的ADC值評(píng)估TACE術(shù)后療效進(jìn)展有更高的價(jià)值(P<0.05)。

靶向藥物是治療晚期HCC的又一具有臨床應(yīng)用前景的手段，然而腫瘤耐藥的發(fā)生可能導(dǎo)致靶向藥物的治療失敗[30]。有研究認(rèn)為耐藥的發(fā)生機(jī)制可能與腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性有關(guān)[31]，故通過(guò)評(píng)估腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性來(lái)預(yù)測(cè)耐藥情況的發(fā)生，對(duì)及時(shí)調(diào)整靶向治療方案有重要參考意義。Guo等[32]研究DKI(b=0、500、800、1000、1500、2000s/mm2)和拉伸指數(shù)擴(kuò)散加權(quán)成像評(píng)估原位HCC異位種植模型瘤內(nèi)異質(zhì)性的價(jià)值，將30例HCC異位種植裸鼠隨機(jī)分成2組(干預(yù)組和對(duì)照組)，干預(yù)組分別于第7天、14天、21天注射10mL/kg劑量的索拉菲尼，對(duì)照組則以相同方式注入生理鹽水，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的兩組HCC大小均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而各個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的兩組間MK則表現(xiàn)出了顯著差異，表明MK能比一般形態(tài)學(xué)指標(biāo)更早反映索拉菲尼干預(yù)后HCC的變化；同時(shí)指出MK、MD均與壞死分?jǐn)?shù)(necrotic fraction，NF)、標(biāo)準(zhǔn)偏差(standard deviation，SD)、峰度(kurtosis)有較強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.645～0.794，P均<0.05)，而基于組織病理圖像直方圖的SD、峰度又正好反映了體素的頻數(shù)及分布情況，與組織的異質(zhì)性有關(guān)，表明DKI可以在一定程度上評(píng)估HCC的異質(zhì)性，進(jìn)而間接預(yù)測(cè)靶向藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)率，以便臨床醫(yī)生能夠及時(shí)調(diào)整治療策略。

4.DKI預(yù)測(cè)HCC復(fù)發(fā)及預(yù)后的價(jià)值

HCC的復(fù)發(fā)及預(yù)后受諸多因素的影響，若能早期預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)及預(yù)后情況，有助于及早進(jìn)行干預(yù)、針對(duì)性、個(gè)體化制定治療方案。曹立坤等[33]前瞻性納入接受肝切除術(shù)的55例HCC患者，依隨訪情況分為早期復(fù)發(fā)(1年內(nèi))與非早期復(fù)發(fā)組；研究發(fā)現(xiàn)高級(jí)別HCC與癌周肝實(shí)質(zhì)高M(jìn)K值是預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且以0.96為癌周肝實(shí)質(zhì)預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的MK閾值時(shí)，敏感度、特異度分別為85.2%、64.3%，最終說(shuō)明癌周肝實(shí)質(zhì)MK聯(lián)合HCC病理分級(jí)預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)有較大潛力。Yuan等[11]研究了DKI(b=0、800、1500、2000s/mm2)預(yù)測(cè)RFA術(shù)后單發(fā)HCC早期復(fù)發(fā)的可行性，不僅發(fā)現(xiàn)RFA術(shù)前后的ADC、MD及MK差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明了RFA治療早期肝癌的價(jià)值；與MD(AUC=0.839)、ADC(AUC=0.842)相比，RFA術(shù)后MK預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的曲線下面積更大(AUC=0.956，P<0.05)，表明DKI能客觀評(píng)估RFA術(shù)后HCC的早期狀態(tài)，有利于檢測(cè)腫瘤的早期復(fù)發(fā)，而且價(jià)值較DWI更高。

影響HCC預(yù)后的因素眾多，微血管浸潤(rùn)(microvascular invasion，MVI)是其中較為重要的風(fēng)險(xiǎn)因子[34]。有研究[35]指出DWI在預(yù)測(cè)HCC的MVI中有較大的價(jià)值，但因其只能反映高斯擴(kuò)散而存在一定局限性。Wang等[36]對(duì)DKI(b=0、200、500、1000、1500、2000s/mm2)在術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MIV(+)中的價(jià)值進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MK值(OR=6.25，P=0.001)和不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化模式是HCC MIV(+)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(OR=6.92，P=0.046)，MK預(yù)測(cè)HCC MIV(+)的曲線下面積為0.784，以0.917為MK預(yù)測(cè)HCC MIV(+)的閾值，敏感度、特異度分別達(dá)到70%、77%，表明較高的MK值結(jié)合增強(qiáng)MR中不規(guī)則的環(huán)形強(qiáng)化模式是預(yù)測(cè)HCC MIV(+)的潛在生物標(biāo)志物，同時(shí)發(fā)現(xiàn)DKI較傳統(tǒng)DWI預(yù)測(cè) HCC MIV(+)有更高的價(jià)值。

DKI在肝臟應(yīng)用的局限性

腹部DKI掃描序列，尤其是肝臟掃描，對(duì)b值的選擇更為苛刻，至少需要3個(gè)b值，最大b值取值為1500～2000s/mm2。但b值越高，橫向馳豫衰減越快，使得圖像信噪比也就越低，再加上DKI掃描時(shí)間較長(zhǎng)，造成的呼吸運(yùn)動(dòng)偽影都最終使其難以獲得高質(zhì)量的影像。此外，DKI模型對(duì)其他掃描技術(shù)參數(shù)的設(shè)定要求比較高，但眾多相關(guān)研究間尚未對(duì)DKI標(biāo)準(zhǔn)掃描協(xié)議(b值個(gè)數(shù)、具體b值及擴(kuò)散梯度方向數(shù)量等)、后處理模型等達(dá)成共識(shí)。上述系列問(wèn)題的存在進(jìn)一步限制了DKI在肝癌甚至在整個(gè)腹部的應(yīng)用。

展望

綜上所述，DKI在HCC的診斷、病理分級(jí)、療效評(píng)估、復(fù)發(fā)及預(yù)后預(yù)測(cè)方面都有較大潛力，初步研究也證明DKI能夠較常規(guī)序列，甚至DWI提供更多、更精準(zhǔn)的信息，隨著 MR技術(shù)的不斷發(fā)展，b值的優(yōu)化等，DKI有望成為HCC甚至其他惡性腫瘤臨床研究的重要手段。